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Imitazione esposizione realistica del fumo della sigaretta e delle risposte paziente-specifiche nei chip umani della via aerea del polmone

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Uno strumento che fuma le sigarette come un umano e consegna l'intero fumo allo spazio aereo dei chip umani microfluidic della via aerea, permette alle nuove comprensioni in come i non-fumatori ed i pazienti di COPD rispondono per fumare

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(BOSTON) — Mentre è ben noto che il tabagismo è una causa importante dell'affezione polmonare e un fattore chiave dell'esacerbazione per i pazienti che soffrono dalla malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD), non è stato possibile efficacemente modellare i suoi effetti deleteri sui polmoni umani nelle circostanze respiranti normali.

In un articolo nei sistemi delle cellule, un gruppo pluridisciplinare al Wyss Institute per ingegneria biologicamente ispirata descrive uno strumento che hanno costruito che può “respirare” dentro e fuori, attivamente fumano le sigarette regolari ed elettroniche tanto come un umano e poi consegnano il fumo ai organo-su-chip microfluidic allineati dalle piccole cellule della via aerea del polmone umano isolate dai non-fumatori o dai pazienti di COPD. Il sistema di fumo integrato permette ad una migliore comprensione delle mutazioni patologiche in relazione con il fumo in diversi fumatori e potrebbe facilitare la scoperta dei biomarcatori più accurati e di nuovi obiettivi terapeutici.

Il progresso nella capire quanto il fumo della sigaretta peggiora esattamente COPD, una malattia infiammatoria finora irreversibile di piccole vie aeree del polmone, è stato glaciale perché i ricercatori mancano dei modelli fedeli. I sistemi culturali classici con le piccole cellule umane della via aerea non possono riprodurre i moti respiranti del polmone e gli animali da laboratorio comunemente usati non possono riflettere il fumo umano perché respirano attraverso i loro nasi e le loro risposte infiammatorie differiscono da quelle in esseri umani. Inoltre, gli studi clinici umani hanno rivelato la grande variabilità nelle risposte fisiologiche e biochimiche fra i pazienti e non permettono solitamente i confronti diretti dell'fumo-esposizione contro l'NO--esposizione nello stesso individuo.

Facendo leva il loro piccolo modello precedentemente sviluppato del via-su-un-chip del polmone umano per i disordini infiammatori compreso COPD ed asma, il gruppo dell'istituto di Wyss principale fondando direttore Donald Ingber, M.D., Ph.D., ha progettato uno strumento di fumo che integra con i chip della via aerea e fedelmente ricapitola il comportamento di fumo con le cellule derivate dalla gente e dai pazienti in buona salute con COPD.

«Il dispositivo ci permette per la prima volta di confrontare le risposte di piccoli tessuti umani della via aerea, da entrambi gli individui normali e dai pazienti di COPD, prima e dopo sono esposte al fumo della sigaretta consegnato con la respirazione fisiologica fuori del corpo umano. Possiamo ora cominciare a decifrare quali tipi delle cellule, le funzioni cellulari e geni contribuiscono dai alla lesioni indotta da fumo in polmone normale come pure durante le esacerbazioni di COPD in diversi pazienti e quindi, identifichi comune come pure fattori paziente-specifici di malattia,» ha detto Ingber, che è inoltre Judah Folkman Professor di biologia vascolare al Harvard Medical School e ospedale pediatrico di Boston e professore di bioingegneria a Harvard John A. Paulson School di ingegneria e di scienze applicate.

Nel piccolo via-su-un-chip microfluidic, un microchannel vuoto è allineato vivendo l'epitelio bronchiolar umano, ottenuto dai pazienti di COPD o dalla gente in buona salute, che è esposta per ventilare consegnato nell'ambito dei moti respiranti normali dallo strumento di fumo. Il medium della coltura cellulare è continuamente ha attraversato un canale corrente parallelo separato dal primo da una membrana porosa per sostenere l'epitelio per fino a quattro settimane e per creare una cosiddetta interfaccia del aero-liquido simile a quel presente nelle vie respiratorie reali del polmone.

«per tradurre i modelli respiranti osservati ed il comportamento di fumo in effetti biologici, abbiamo combinato il piccolo via-su-un-chip con una macchina di fumo che brucia le sigarette e un microrespirator che inala ed esala i piccoli volumi di fumo della sigaretta e di aria fresca dentro e fuori del canale foderato d'epitelio negli intervalli programmabili che imitano il comportamento di fumo vero,» ha detto Richard Novak, il Ph.D., un co-author dello studio e un ingegnere di personale con anzianità di servizio al Wyss Institute che ha contribuito a progettare lo strumento di fumo.

Il sistema di fumo integrato ricapitola dalle le risposte biologiche indotte da ossidante complesse delle cellule normali del polmone alle molecole tossiche presenti nel fumo della sigaretta come pure nelle risposte infiammatorie COPD-specifiche. «Abbiamo identificato una firma COPD-specifica per il paragone dei cambiamenti di espressione genica in chip COPD-derivati esposti o non esposti per fumare e la sottrazione dei cambiamenti che vediamo in chip fatti dai chip sani del polmone. Questo tipo di analisi potrebbe condurre ai biomarcatori futuri, obiettivi della droga e approcci in futuro possibilmente più personali a COPD,» ha detto primo l'autore Kambez H. Benam, il Ph.D., un collega di sviluppo tecnologico di Wyss Institute. Il gruppo inoltre ha dimostrato che possono usare questo approccio per studiare i profili potenziali della tossicità dei prodotti in relazione con il tabacco emergenti compreso le e-sigarette.

Benam poteva inoltre analizzare il comportamento delle ciglia ditrasporto che sporgono dalle piccole cellule della via aerea nel canale microfluidic fumo-esposto ad un modo automatizzato di alto-capacità di lavorazione che lavora con Janna Nawroth, il Ph.D., un collega passato di sviluppo tecnologico di Wyss con il co-author Kevin Kit Parker, il Ph.D., un docente del centro di Wyss ed il professore della famiglia di Tarr della bioingegneria e della fisica applicata alla scuola di Harvard di ingegneria e di scienze applicate (MARI). «Abbiamo trovato che battersi delle ciglia diventa più eterogeneo e raggiunge le frequenze più basse in chip esposti all'intero fumo della sigaretta,» abbiamo detto Benam che recentemente inoltre ha ricevuto un premio di Baxter Young Investigator per il suo lavoro al Wyss Institute.

Ingber crede che «il potere della tecnologia sia che permette che noi direttamente analizziamo l'effetto di uno stimolo, in questo caso l'esposizione del fumo, sul polmone in che cosa potrebbe essere pensato come a studio “preclinico» umano in vitro. Ciò è dura da fare in uno studio clinico umano standard dove uno paragona i pazienti ad una storia di fumo contro coloro che non fuma perché tutti pazienti hanno i dati storici, gli ambiti di provenienza e modelli differenti dell'esposizione allo stimolo».

Lo studio inoltre è stato creato da Mariko Hirano-Kobayashi, un ricercatore passato con Ingber al Wyss Institute e l'ospedale pediatrico di Boston, assistenti di ricerca di Wyss Youngjae Choe e scienziati attuali ed ex Rachelle Prantil-Braun e Anthony Bahinski e James C. Weaver, un ricercatore di Thomas Ferrante, di Wyss del personale con anzianità di servizio di Wyss Institute.

Il progetto è stato costituito un fondo per dall'agenzia avanzata di progetto di ricerca della difesa (DARPA) e dal Wyss Institute per ingegneria biologicamente ispirata all'università di Harvard.