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Come il Cancro può spargersi anche prima che un tumore si sviluppi

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Questa ricerca fornisce la comprensione nei meccanismi della diffusione iniziale del cancro e può fare luce in non spiegato fenomeno-fra loro, perché altrettanto come cinque per cento dei malati di cancro universalmente non abbia le metastasi del cancro ma tumore originale

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Anche prima che i tumori si sviluppino, le cellule di cancro al seno con alcune alterazioni molecolari definite possono spargersi agli organi, che rimangono calme per i lungi periodi di tempo e poi che si svegliano per formare la metastasi aggressiva e micidiale del cancro al seno, dice che un gruppo dei ricercatori ha condotto dai ricercatori alla scuola di medicina di Icahn al monte Sinai ed all'università di Regensburg in Germania.

Dicono la loro individuazione, pubblicata in due carte nella natura del giornale e condotto nei modelli animali e provato in campioni umani, ora risolve il mistero di come forme della metastasi del cancro al seno senza un tumore primario in questo nuovo modello di diffusione e della metastasi in anticipo. Ancora, un tumore primario clinico può non svilupparsi mai, i ricercatori dicono.

L'università di gruppo di Regensburg aveva scoperto che le cellule tumorali potrebbero spargersi non solo dai tumori dilaganti altamente mutati, evidente mutevoli e patologico-definiti, ma inoltre dalla fase iniziale i cancri comunemente hanno considerato incapace delle cellule di diffusione. Tuttavia, come queste lesioni in anticipo del cancro potrebbero generare le cellule con i tratti dei tumori maligni era sconosciuto.

In due carte pubblicate nella natura del giornale e condotte nei modelli animali e provate in campioni umani, i due gruppi ora hanno identificato i primi meccanismi che permettono che le cellule si spargano presto nella progressione del cancro e contribuiscano alla metastasi.

Nello studio dal monte Sinai, due cambiamenti in cellule tumorali mammarie — un oncogene acceso e un soppressore girato-fuori del tumore hanno motivato le cellule per viaggiare dal tessuto del seno ai polmoni e ad altre parti del corpo. Là, le cellule sono restato calme fino ad attivare un commutatore della crescita e le metastasi fossero sviluppate in polmoni.

«Questa ricerca fornisce la comprensione nei meccanismi della diffusione iniziale del cancro e può fare luce nei fenomeni non spiegati — fra loro, perché altrettanto come 5 per cento dei malati di cancro universalmente abbia metastasi del cancro ma nessun tumore originale e per di più, perché è così difficile da trattare il cancro che si è sparso,» dice i ricercatori senior dello studio, Julio A. Aguirre-Ghiso, il PhD, professore di medicina, l'ematologia e l'oncologia medica, Maria Soledad Sosa, PhD, assistente universitario delle scienze farmacologiche e dottorando Kathryn Harper di Tisch Cancer Institute alla scuola di medicina di Icahn al monte Sinai.

«Biologicamente, questo nuovo modello delle sfide iniziali della metastasi tutto pensiamo che sappiamo circa come il cancro sparge e forma la metastasi. Lo ritiene come stiamo andando dovere regolare le nostre che idee circa l'argomento di metastasi,» dice. «La nostra speranza è che questi risultati rimodelleranno il modo che pensiamo a come la metastasi dovrebbe essere trattata.»

Un'individuazione importante dal gruppo di monte Sinai è che la maggior parte delle cellule in anticipo di diffusione rimangono dormienti e la maggior parte di chemioterapia e delle terapie mirate a sono puntate su quelle cellule che sono proliferative. Le cellule tumorali spante così in anticipo sfuggirebbero a queste terapie convenzionali anche se uccide un tumore primario, il Dott. Aguirre-Ghiso dice. Il lavoro inoltre pone le nuove domande su come le cellule tumorali spante in anticipo sostengono lo sviluppo della metastasi. Lo fanno da sè, essi mettono il suolo per le cellule più successivamente arrivanti dai tumori non presi presto, o cooperano con le cellule più successivamente arrivanti? Questo studio rivela un nuovo meccanismo biologico di diffusione iniziale che deve essere esplorato completamente per capire come mirare ai semi della metastasi.

La carta di annesso intestata dal Dott. Christoph Klein all'università di Regensburg in Germania, pubblicata nella stessa emissione della natura e co-creata dal Dott. Aguirre-Ghiso e membri del suo gruppo fornisce gli indizi meccanicistici chiave supplementari su come la diffusione iniziale è controllata e prova nelle cellule tumorali ed in tumori umani dei risultati preclinici in questo studio. I ricercatori da entrambi i gruppi sono arrivato indipendente ai loro risultati e poi hanno collaborato sul progetto.

I ricercatori da entrambi i gruppi hanno studiato molto le fasi iniziali di cancro al seno compreso DCIS (tumore in situ duttale), una lesione non invadente del seno, da 2-3 per cento delle donne che sono state curate per DCIS muoiono della metastasi senza mai sviluppare un tumore primario. «La migliore spiegazione per questo fenomeno è quella metastasi in anticipo si presenta prima o poichè DCIS si sviluppa. Un'individuazione chiave da questa seconda carta è quella nei modelli del topo, 80% della metastasi provenuto dalle cellule in anticipo di diffusione e non dai grandi tumori. Infatti, il gruppo di Klein ha identificato un meccanismo da cui la diffusione è più efficiente in lesioni in anticipo che in grandi tumori.

In entrambi gli studi, i ricercatori hanno trovato che la diffusione iniziale della cellula tumorale è un'estensione del processo normale di creare un albero di ramificazione delle condotte del latte materno in femmine.

Due vie importanti sono attivate in questo processo antico — p38, un soppressore del tumore e HER2, un oncogene. La commutazione fuori da p38 e girare su HER2 attiva un modulo del EMT (epiteliale alla transizione mesenchimale) che segnala la via. EMT promuove il movimento delle cellule durante l'embriogenesi e lo sviluppo del tessuto. La carta di Klein inoltre indica che la segnalazione del ricevitore del progesterone, che controlla la ramificazione dell'albero mammario, è importante per questa diffusione iniziale regolando le indicazioni in questione in EMT e nei programmi della crescita, un meccanismo che è stato suggerito nei suoi studi più iniziali.

Mentre un albero mammario si sviluppa, p38, HER2 e EMT sono girati alternativamente in funzione e a riposo. Ciò, in collaborazione con la segnalazione del progesterone, permette che le cellule mammarie si muovano tramite la ghiandola mammaria, scava fuori un tubolare, la rete di ramificazione delle condotte del latte che scorrono il capezzolo.

«Tweaking queste vie sia un modo normale di formazione dei tubi di ramificazione vuoti,» il Dott. Aguirre-Ghiso dice.

Ma nei loro esperimenti, hanno trovato che se HER2 sovra-è attivato (non spento) o è subito una mutazione e p38 permanentemente è spento, EMT fosse attivato continuamente, permettendo che le cellule entrino dalla ghiandola mammaria e nel corpo dell'animale attraverso il sangue.

«Potevamo utilizzare i organoids nelle culture tridimensionali e rappresentazione di alta risoluzione direttamente nei modelli di animale vivo realmente per vedere queste cellule fornire la circolazione sanguigna dall'albero mammario e viaggio al polmone, al midollo osseo e ad altri posti,» dice. «Non avevamo pensato agli oncogeni ed ai soppressori del tumore in questo modo prima. Ciò è una nuova funzione per queste vie.»

John S. Condeelis, il PhD, il co-direttore del centro di biofotonica di Gruss Lipper ed il suo programma integrato della rappresentazione a Einstein, in cui la rappresentazione intravital di alta risoluzione è stata eseguita, hanno notato che «siamo stati sorpresi imparare che le cellule tumorali dalle lesioni del tipo di DCIS potrebbero mostrare tale diffusione robusta facendo uso di simile macchinario trovato in cellule del tumore da carcinoma dilagante. Ciò è una nuova comprensione con le implicazioni oltre le nostre aspettative.» Inoltre David Entenberg il MSc, direttore di sviluppo tecnologico e della rappresentazione di Intravital che ha condotto gli sforzi della rappresentazione all'interno dello stesso centro ha detto, «alcuni anni fa, non sarebbe stato possibile all'immagine queste cellule di diffusione dentro un animale vivo con questo livello di dettaglio. Siamo soddisfatti che la tecnologia dell'immagine di Einstein potrebbe, con questa collaborazione, contribuiamo alla prova definitiva di diffusione iniziale.»

E mentre entrambi gli studi mettono a fuoco sui meccanismi di diffusione iniziale nel cancro al seno, i simili processi potrebbero controllare la diffusione e la metastasi in anticipo in altri cancri umani, compreso il melanoma ed il cancro del pancreas. Infatti, la diffusione iniziale del cancro del pancreas inoltre è stata collegata ad un processo di EMT, il Dott. Aguirre-Ghiso dice.

Fra i viali che critici stanno studiando, ricercatori di monte Sinai stanno cercando il commutatore della crescita che spinge la diffusione iniziale delle cellule tumorali dormienti per formare le metastasi. «Mentre i nostri risultati aggiungono un intero nuovo livello di complessità alla comprensione del cancro, inoltre aggiungono l'energia ai nostri sforzi infine per risolvere la grande edizione nel cancro — fermi la metastasi che uccide i pazienti,» il Dott. Aguirre-Ghiso dice.