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Cena con un conoscitore di CRISPR

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Richard Sherwood della facoltà di medicina di Harvard scava nel potenziale e nei trabocchetti del gene che pubblicano la tecnologia.

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Lo sviluppo più emozionante nella biologia molecolare durante parecchi anni, gene di CRISPR/Cas 9 che pubblica la tecnologia è diventato recentemente prominente per tutte le ragioni sbagliate. Lontano dalla tempesta di media, Richard Sherwood, assistente universitario di medicina al Harvard Medical School, Massachusetts, U.S.A., sta provando a migliorare l'efficacia della tecnologia, che resti principale dai problemi. I modelli erogatori, che sono usati spesso insieme con CRISPR/Cas9 guidare la cellula per produrre desiderato pubblicano inefficacemente, funzionano nelle regolazioni terapeutiche. Tuttavia, in assenza di un modello erogatore, i risultati genetici di pubblicazione CRISPR/Cas9 erano stati probabilmente casuali ed imprecisi, limitando CRISPR/Cas9 soprattutto alla rottura semplice del gene.

Capovolgendo questo dogma, il gruppo di Sherwood recentemente ha pubblicato la ricerca che presenta uno strumento di apprendimento automatico chiamato inDelphi, che può predire i risultati genotipici di CRISPR/Cas9 che pubblica con l'alta precisione (1). Il gruppo ha trovato che un numero apprezzabile dei siti dell'obiettivo CRISPR/Cas9 nel genotipo del mutante del rendimento uno del genoma in una maggioranza delle cellule pubblicate. Facendo uso “precise-50” della guida RNAs, i ricercatori potevano indurre la correzione genetica efficiente a 197 alleli di malattia, compreso quelle per la sindrome di Hermansky-Pudlak (HPS) e la malattia di Menkes – due disordini recessivi autosomica rari.

Qui, Sherwood divide il suo lavoro de gruppo e discute le sfide correnti che affrontano il campo.

Credete che la medicina del futuro sia determinata dall'apprendimento automatico…

Tali strumenti il più certamente svolgeranno in futuro un grande ruolo di medicina. Ottenere le informazioni genomiche dai pazienti è sempre più economico e facile, ma ci sono ancora molto pochi casi dove quelle informazioni possono applicarsi razionale a trattare la malattia. C'è un ruolo enorme affinchè gli strumenti di apprendimento automatico pesi in su come trattare la malattia, sia dalla predizione quali droghe attuali sono giuste per quali pazienti o aiutando l'uso delle tecniche emergenti di terapia genica.

L'un'implicazione interessante del nostro lavoro è che l'idoneità di un allele di malattia da correggere tramite terapia genica CRISPR/Cas9 potrebbe dipendere molto dalla mutazione particolare del DNA. Le terapie farmacologiche tradizionali possono essere raggruppate vicino malattia-per l'esempio, pazienti con la malattia cardiaca ottengono l'un trattamento, pazienti con l'affezione epatica ottengono un altro. Ma con il gene che pubblica, i pazienti sicuri con le mutazioni nei geni malattia-causanti conosciuti del fegato possono promettere ai candidati per la correzione di CRISPR/Cas9-based, mentre altri con differenti mutazioni nello stesso gene non possono essere. La terapia genica può richiedere il campo medico di adottare un approccio più personale a determinare quali pazienti dovrebbero essere curati con quali terapie. C'è inoltre un grande ruolo per i modelli di apprendimento automatico nella determinazione le cause genetiche e dei trattamenti possibili di terapia genica per la malattia.

C'è un ruolo enorme affinchè gli strumenti di apprendimento automatico pesi in su come trattare la malattia, sia dalla predizione quali droghe attuali sono giuste per quali pazienti o aiutando l'uso delle tecniche emergenti di terapia genica.

Potreste dirci di più circa il lavoro del vostro gruppo?

Il nostro lavoro aggiunge un'altra dimensione alla ricerca CRISPR/Cas9 che è matura per l'ottimizzazione. I ricercatori in gran parte hanno trascurato la gamma di risultato della riparazione di pubblicazione della nucleasi Cas9, mentre ottimizzano molte altre caratteristiche, quali l'su obiettivo e le efficienze dell'fuori obiettivo. Speriamo che migliaia di altri ricercatori di CRISPR lavorino per rendere il genoma che pubblicano i risultati ancor più preciso through verificando le piccole molecole e le varianti recentemente costruite Cas9.

Un'implicazione supplementare è per la pubblicazione terapeutica della nucleasi CRISPR/Cas9. Poichè le agenzie regolarici valutano CRISPR/Cas9 terapeutico che pubblica le strategie, speriamo che usino la precisione di risultato della riparazione come uno dei criteri. Se poteste fattibile utilizzare due la guida RNAs in un paziente ed uno causasse le centinaia di risultati differenti della riparazione mentre un altro ha causato principalmente un singolo risultato della riparazione, non vorreste usare il RNA della guida in cui c'è un elemento di controllo sopra i risultati?

Attualmente, il nostro lavoro è scienza di base fatta sulle cellule in un piatto. Molto più lavoro è necessario determinare se la specie delle strategie che della riparazione di malattia proponiamo sarebbe adatta a terapia. Ciò dovrebbe comprendere gli studi sugli animali che misurano l'efficacia e gli svantaggi possibili di terapia genica CRISPR/Cas9 per la correzione di mutazione di malattia.

Ameremmo rendere i risultati precisi Cas9 ancor più precisi, permettendo che noi otteniamo un prodotto dominante della riparazione oltre 90 per cento del tempo. Siamo interessati nel vedere se il inDelphi funziona nei tipi terapeutico-pertinenti delle cellule, in cui la riparazione omologia-diretta è inefficiente, quali i neuroni e in vivo gli organi. Inoltre vorremmo esplorare se gli stessi principi di riparazione non casuale applicarci all'altra nucleasi di CRISPR.

Siamo interessati nel vedere se il inDelphi funziona nei tipi terapeutico-pertinenti delle cellule, in cui la riparazione omologia-diretta è inefficiente, quali i neuroni e in vivo gli organi.

Che cosa la vostra presa sul gene di germline sta pubblicando?

Ci sono ancora questioni fondamentali con la sicurezza e l'efficacia di CRISPR/Cas9 che non sono stati risolti. Anche nel caso del utilizzare CRISPR/Cas9 sui tessuti non-germline negli adulti che acconsentono a tale trattamento, non c'è uso approvato di CRISPR/Cas9. Di conseguenza, non c' è una singola applicazione che sia attualmente abbastanza coercitiva autorizzare la pubblicazione del gene di germline. È molto possibile che questi bambini siano danneggiati dalle mutazioni dell'fuori obiettivo indotte dal trattamento. Esponendo tutto il bambino ai rischi sanitari inutili è assolutamente inaccettabile.

Per quanto riguarda il caso recente di Jiankui lui? Era estremamente irresponsabile. Ma evidenzia che la comunità internazionale – non solo scienziati ma anche il grande pubblico – deve venire insieme ad inventare un insieme delle regole per governare che cosa l'onere della prova dovrebbe essere autorizzare una prova sanzionata di pubblicazione del gene di germline. La risposta potrebbe essere che, come società, non tollereremo il gene di germline pubblicante a tutto o ci potrebbe essere un insieme delle circostanze nell'ambito di cui lo avremmo permesso in futuro. Fino a stabilire tali chiare regole, l'ultima controversia è improbabile da essere l'ultimo – ed i bambini continueranno ad essere al rischio inutile.