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I composti mostrano una promessa nel trattamento del cancro alla prostata avanzato

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Il trattamento primario per il cancro alla prostata avanzato o aggressivo è quello di cortocircuitare chimicamente o chirurgicamente la produzione corporea di ormoni maschili chiamati androgeni, che guidano la crescita delle cellule tumorali.

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Dopo alcuni anni, tuttavia, il cancro diventa invariabilmente resistente a questo trattamento, e a quel punto riprende la sua mortale progressione.

Ora, nei modelli murini e nelle linee cellulari per il cancro alla prostata, i ricercatori dell'Università del Michigan hanno dimostrato l'efficacia preliminare di una nuova serie di composti che offrono un potenziale progresso nel trattamento del cancro alla prostata, resistente alla castrazione metastatica, che sembra evitare molti dei consueti meccanismi di resistenza al trattamento.

I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Clinical Cancer Research.

La nuova strategia sfrutta la potenza di un sistema di riciclaggio cellulare naturale per attaccare una famiglia di proteine note come proteine BET, interrompendo così due importanti vie di segnalazione coinvolte nella crescita del cancro.

"dati preclinici forti nel nostro studio, crediamo che i degradanti BET dovrebbero essere studiati come parte di un più ampio approccio terapeutico combinato per trattare il cancro alla prostata resistente alla castrazione, compresi gli inibitori PARP, farmaci a base di platino, antagonisti dei recettori androgeni e immunoterapie," Steven Kregel, primo autore dello studio, membro dell'U-M Rogel Cancer Center e direttore del Michigan Center for Translational Pathology, ha detto.

Lo sviluppo di trattamenti migliori potrebbe avere un impatto significativo. Il cancro alla prostata è la seconda causa principale di morte per cancro negli uomini americani, dietro il cancro ai polmoni, secondo l'American Cancer Society. A circa un uomo su nove verrà diagnosticato un cancro alla prostata durante la sua vita, e un uomo su 41 morirà di questa malattia.

Degraders vs. Inibitori

Gli scienziati hanno mantenuto questo gruppo di bromodomain ed extraterminali (BET) contenenti proteine nel mirino per diversi anni. E ricerche precedenti nel laboratorio Chinnaiyan hanno dimostrato che i composti bersaglio BET funzionano bloccando l'azione di queste proteine, anche se la loro utilità è stata limitata dagli effetti collaterali, dalla tossicità e dalla rapida resistenza ad esse.

I nuovi composti, tuttavia, attaccano le proteine BET in modo diverso. Applicando una tecnologia chiamata proteolisi-targeting chimeras (PROTAC), gli investigatori hanno progettato i degradatori BET per etichettare le proteine bersaglio per il riciclaggio da parte dei sistemi di pulizia del corpo stesso.

I composti utilizzati nello studio sono stati sviluppati da Bing Zhou, ex borsista post-dottorato nel laboratorio di Shaomeng Wang, professore di Warner-Lambert/Parke-Davis e professore di medicina interna e farmacologia presso la U-M Medical School.

"Gli inibitori che prendono di mira le proteine BET, sono tutti inibitori competitivi, e bisogna avere alte concentrazioni per superare il loro legante naturale", ha detto Kregel. "E devi somministrarle per un lungo periodo di tempo, perche' non appena ti fermi, le proteine torneranno a legarsi come farebbero normalmente, attivando la trascrizione del gene oncogeno"

I degradatori BET, d'altra parte, possono rimuovere le proteine BET dalle cellule tumorali e disturbare la segnalazione del recettore degli androgeni, così come un gene cancerogeno noto come MYC, e a concentrazioni molto più basse rispetto agli inibitori, i ricercatori hanno trovato.

"L'idea era di sviluppare e utilizzare questo nuovo tipo di molecola, questi degradanti proteici, che possono sbarazzarsi della proteina più velocemente di quanto la cellula può fare", ha detto Wang.

La collaborazione U-M non è la prima a sperimentare con i degradatori BET, ma è la prima ad esaminare il potenziale terapeutico e il meccanismo approfondito dei degradatori BET per il trattamento del cancro alla prostata resistente alla castrazione.

Risultati promettenti in topi e cellule

I degradatori BET progettati da U-M hanno significativamente soppresso la crescita del cancro nelle linee cellulari del cancro alla prostata e nei modelli murini che utilizzavano tumori derivati dal paziente, noti come xenotrapianti.

Infatti, il laboratorio Wang ha eseguito un ampio lavoro di ottimizzazione dei suoi degradatori BET per cercare di identificare un candidato per avanzare nello sviluppo clinico, spiega Wang.

Il lavoro ha anche identificato i biomarcatori del metabolismo lipidico che sarebbero utili per monitorare la risposta dei pazienti al farmaco e per indicare quanto sia efficace il trattamento dei tumori, notano i ricercatori.

"Questo è proprio il tipo di progetto ideale per la scoperta di farmaci a U-M - combina strutture all'avanguardia, profonda esperienza nelle malattie e forza nella scoperta e ottimizzazione dei composti", ha detto Vincent Groppi, direttore di Michigan Drug Discovery, una collaborazione a livello universitario per trovare, finanziare e guidare i progetti di scoperta di farmaci, ha detto.