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I ricercatori generano la proteina “mutevole„ che può arrestare il cancro dalla diffusione
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Una terapia sperimentale ha arrestato la metastasi del seno e dei cancri ovarici nei mouse del laboratorio, dirig versoere un'alternativa potenzialmente sicura ed efficace alla chemioterapia.
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Una squadra di ricercatori dell'Università di Stanford ha sviluppato una terapia della proteina che in mouse poteva interrompere il processo che induce le cellule tumorali per rompersi a partire dai luoghi originali del tumore, corsa attraverso la circolazione sanguigna e per iniziare gli sviluppi aggressivi e nuovi altrove nel corpo.
Questo trattato, conosciuto come metastasi, può indurre il cancro a spargersi con effetto mortale.
? La maggior parte dei pazienti chi soccombono alla preda di caduta del cancro alle forme metastatiche della malattia? Jennifer detta Cochran, PhD, professore associato di bioingegneria.
Una carta che descrive la ricerca è stata pubblicata il 21 settembre in linea nella biologia del prodotto chimico della natura. Cochran e Amato Giaccia, PhD, professore dell'oncologia di radiazione, ripartono la condizione di scrittore maggiore della carta. L'autore importante è Mihalis Kariolis, il PhD, un ex dottorando in Cochran? laboratorio di s che ora è un erudito postdoctoral nel laboratorio del Giaccia.
Oggi, i medici provano a ritardare o arrestare la metastasi con la chemioterapia, ma questi trattamenti non sono purtroppo molto efficaci ed hanno effetti secondari severi.
La squadra della Stanford cerca di arrestare la metastasi, senza effetti secondari, impedicendo due proteine? Axl e Gas6? dall'interazione per iniziare la diffusione di cancro.
Le proteine di Axl si levano in piedi come le setole sulla superficie delle cellule tumorali, sospesa per ricevere i segnali biochimici dalle proteine Gas6.
Quando due proteine Gas6 si collegano con due Axls, i segnali che sono generati permettono alle cellule tumorali di lasciare il luogo originale del tumore, migrano ad altre parti del corpo e formano i nuovi noduli del cancro.
Generazione dell'esca
Per arrestare questo processo, Cochran ha usato l'ingegneria della proteina per generare una versione inoffensiva di Axl che si comporta come un'esca. Le esche si agganciano sopra alle proteine Gas6 nella circolazione sanguigna e le impedicono il collegamento con e l'attivazione del Axls presente sulle cellule tumorali.
In collaborazione con Giaccia, che co-directs il programma di biologia di radiazione nell'istituto del Cancer della Stanford, i ricercatori hanno dato i trattamenti endovenosi di questa proteina bioengineered dell'esca ai mouse con il seno aggressivo ed i cancri ovarici.
I mouse nel gruppo di trattamento del cancro della mammella hanno avuti 78 per cento pochi noduli metastatici che i mouse non trattati. I mouse con cancro ovarico hanno avuti una riduzione di 90 per cento di noduli metastatici una volta trattati con la proteina costruita dell'esca.
? Ciò è una terapia di promessa che sembra essere efficace e non tossica negli esperimenti preclinici? Giaccia detto, che tiene il Professorship del Jack, della LU-LU e del Sam Willson. ? Potrebbe aprire un nuovo metodo a trattamento del cancro.?
Giaccia e Cochran sono consiglieri scientifici a Ruga Corp., una partenza di biotecnologia a Palo Alto che ha conceduto una licenza a questa tecnologia da Stanford. Ulteriori prove sugli animali precliniche e devono essere effettuate prima della determinazione se questa terapia è sicura ed efficace in esseri umani.
Greg Lemke, PhD, del laboratorio molecolare di neurobiologia all'istituto di Salk, ha denominato questo? un esempio tipico di che cosa la bioingegneria può fare? per per aprire i nuovi metodi terapeutici per trattare cancro metastatico.
? Una delle cose notevoli circa questo lavoro è l'affinità obbligatoria della proteina dell'esca? Lemke detto, un'autorità celebre su Axl e Gas6 che non hanno collaborato sulla ricerca della Stanford.
? Gli addetti dell'esca a Gas6 fino ad un hundredfold più efficace del Axl naturale? Lemke ha detto. ? Realmente contentini su Gas6 e lo prende da azione.?
Sviluppo diretto
Il metodo della Stanford è collegato nel fatto che tutti i processi biologici sono determinati dall'interazione delle proteine, le molecole che si adattano insieme di modo di serratura-e-chiave per effettuare tutte le mansioni richieste affinchè le cose viventi funzionino.
In natura, le proteine si evolvono sopra milioni di anni. Ma i bioengineers hanno sviluppato i sensi accelerare il processo del miglioramento delle queste parti molto piccole usando lo sviluppo diretto denominato la tecnologia. Questa applicazione particolare era l'argomento di Kariolis? tesi di laurea.
Usando la manipolazione genetica, la squadra della Stanford ha generato milioni di sequenze un po'differenti del DNA. Ogni sequenza del DNA codificata per una variante differente di Axl.
I ricercatori allora hanno usato la selezione di alto-rendimento per valutare oltre 10 milione varianti di Axl. Il loro obiettivo era di trovare la variante che limita il più strettamente a Gas6.
Kariolis ha fatto altri ritocchi per permettere all'esca bioengineered di rimanere nella circolazione sanguigna più lunga ed anche di stringere la relativa presa su Gas6, rendente l'interazione dell'esca virtualmente irreversibile.
Yu Rebecca Miao, PhD, un erudito postdoctoral in Giaccia? laboratorio di s e co-author della carta, progettati la prova negli animali e lavorati con Kariolis per amministrare l'esca Axl ai mouse del laboratorio. Inoltre hanno effettuato le prove di confronto per indicare che sopping in su Gas6 ha provocato lontano pochi noduli secondari del cancro.
Irimpan Mathews, un esperto in cristallografia della proteina al laboratorio nazionale dell'acceleratore di SLAC e co-author, ha unito lo sforzo di ricerca per aiutare più meglio la squadra a capire il meccanismo di legatura fra l'esca di Axl e il Gas6.
La cristallografia della proteina blocca l'interazione di due proteine in una forma solida, permettendo che i ricercatori prendano X-raggio-come le immagini di come gli atomi in ogni legatura della proteina insieme. Queste immagini hanno mostrato i cambiamenti molecolari che hanno permesso che l'esca bioengineered di Axl legasse molto strettamente Gas6 della proteina naturale di Axl.
Punti seguenti
Gli anni di lavoro si trovano avanti per determinare se questa terapia della proteina potrebbe essere utilizzata in esseri umani. Gli assistenti tecnici di bioprocesso devono in primo luogo regolare in su la produzione dell'esca di Axl per generare il materiale puro per le prove cliniche. I ricercatori clinici devono allora effettuare le prove sugli animali supplementari per vincere l'approvazione per e condurre le prove umane. Questi sono punti costosi e che richiede tempo, ma i ricercatori della Stanford sono promettenti.
Glenn Dranoff, MD, PhD, un professore di medicina alla Facoltà di Medicina di Harvard e un autorevole ricercatore al Cancer di Dana-Farber istituisce, esaminato una copia di avanzamento della carta della Stanford ma era al contrario disgiunto con la ricerca. ? È una bella parte della biochimica ed ha alcune sfumature che la fanno che eccita specialmente? Dranoff ha detto.
Axl ha due cugini, Mer e Tyro3 della proteina, che possono anche promuovere la metastasi. Mer e Tyro3 inoltre sono attivati da Gas6. ? Così un'esca terapeutica potrebbe potenzialmente interessare tutte e tre le proteine riferite che sono critiche nello sviluppo e nella progressione del cancro? Dranoff ha aggiunto.
Erinn Rankin, PhD, un erudito postdoctoral nel laboratorio di Giaccia, prova effettuata degli esperimenti di principio che hanno aperto la strada per questo studio. Altri co-author della Stanford sono Douglas Jones, PhD, un ex dottorando e Shiven Kapur, il PhD, un erudito postdoctoral.
La ricerca è stata sostenuta da Stanford ChEM-H, il programma di traduzione del sussidio per la ricerca del coltro del Wallace H., amicizia della Stanford una Bio--x, un'amicizia dell'erudito degli ARCHI della Stanford, una borsa di Siebel e gli istituti nazionali di salute.
Informazioni su Stanford? il reparto di s della bioingegneria ed il reparto dell'oncologia di radiazione sono disponibili a http://bioengineering.stanford.edu ed a http://radonc.stanford.edu. Il reparto della bioingegneria è azionato insieme dalla scuola dell'ingegneria e della Scuola di Medicina.