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La tecnica potrebbe contribuire ad identificare i pazienti che avrebbero subito il danno chemio-indotto del cuore

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La doxorubicina è una droga della chemioterapia usata per trattare molti cancri, ma causa il danno serio del cuore in alcuni pazienti. Le cellule di muscolo del cuore hanno fatto dalle cellule epiteliali dei pazienti di cancro al seno possono essere usate per studiare questo fenomeno.

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Malati di cancro che ricevono un tipo particolare di funzionamento della doxorubicina chiamato la chemioterapia un rischio di sostenimento severo, danno durevole del cuore. Ma non è possibile predire chi è probabile avvertire questo effetto collaterale serio. È esattamente inoltre sconosciuto come il muscolo del cuore di danni della droga.

Ora, i ricercatori a Stanford University School di medicina hanno indicato che le cellule di muscolo del cuore hanno fatto dalle cellule epiteliali dei pazienti di cancro al seno che hanno sofferto gli effetti collaterali cardiaci dopo la ricezione della doxorubicina per rispondere più avversamente alla droga che le cellule fatte dai pazienti che non hanno fatto.

Queste cellule forniscono ai ricercatori una piattaforma irritato necessaria per studiare gli effetti dell'esposizione della doxorubicina sulle cellule di muscolo del cuore umane e possono permetterle all'un giorno predicono che i pazienti dovrebbero evitare la droga. Finora, i ricercatori hanno contato soprattutto sui modelli animali per studiare il fenomeno perché il tessuto del muscolo del cuore è difficile da verificarsi dai pazienti viventi.

«Nel passato, abbiamo provato a modellare questa tossicità della doxorubicina in topi esponendoli alla droga e poi rimuovendo il cuore per lo studio,» ha detto Joseph Wu, il MD, il PhD, direttore di Stanford Cardiovascular Institute e un professore di medicina e della radiologia cardiovascolari. «Ora possiamo continuare i nostri studi in cellule umane con le cellule di muscolo del cuore IPS-derivate dai pazienti reali. L'un giorno possiamo anche potere predire chi è probabile entrare in difficoltà.»

Wu, che è inoltre Simon H. Stertzer, MD, professore, è l'autore senior della ricerca, che è stata pubblicata il 18 aprile online nella medicina della natura. Paul Burridge, PhD, un ex istruttore di medicina cardiovascolare a Stanford, è l'autore principale dello studio. Burridge ora è un assistente universitario di farmacologia all'università Northwestern.

La ricerca conta sulle cellule staminali pluripotent incitate, o sulle cellule di IPS, derivate dalle proprie cellule epiteliali dei pazienti per fare le cellule di muscolo del cuore. Le cellule di IPS sono cellule staminali che possono essere persuase per svilupparsi in quasi tutto il tessuto nel corpo. La tecnica dà a ricercatori l'accesso a vari tipi della cellula umana, quali il cervello e le cellule di muscolo del cuore, che sono in genere difficili da verificarsi per lo studio.

Effetto collaterale tossico

Circa 8 per cento dei malati di cancro curati con doxorubicina avvertiranno il danno del cuore, che può essere abbastanza severo richiedere un trapianto di cuore. La funzione del cuore venire a mancare è dovuto la morte delle cellule nel tessuto del muscolo dell'organo. Questo dilemma dispone i pazienti in un inestricabile medico, essendo curando dal cancro ma dalla malattia cardiaca successiva di sofferenza come conseguenza della chemioterapia. La previsione avanzata di cui i pazienti sono suscettibili di danno del cuore della doxorubicina notevolmente avvantaggierebbe i malati di cancro.

Abbiamo trovato che le cellule dai pazienti che avevano avvertito la tossicità della doxorubicina hanno risposto più negativamente alla presenza della droga.

Per lo studio, i ricercatori hanno raccolto le cellule epiteliali da 12 donne, otto di chi era stato curato a Stanford per cancro al seno. Quattro degli otto avevano avvertito il danno del cuore in risposta alla droga mentre gli altri quattro non hanno fatto. L'altro gruppo di quattro donne servite da oggetti in buona salute di controllo. I ricercatori hanno usato le proprie cellule epiteliali dei partecipanti di studio per creare le cellule di IPS, che poi si sono sviluppati in laboratorio nelle cellule di muscolo del cuore.

«Abbiamo trovato che le cellule dai pazienti che avevano avvertito la tossicità della doxorubicina hanno risposto più negativamente alla presenza della droga,» abbiamo detto Burridge. «Si battono più irregolarmente in risposta ai livelli aumentati di doxorubicina ed abbiamo visto un importante crescita nella morte delle cellule dopo 72 ore dell'esposizione alla droga quando abbiamo confrontato quelle cellule alle cellule dai comandi sani o dai pazienti che non hanno avuti danno del cuore.»

Alcuni ricercatori hanno proposto che la sensibilità particolare delle cellule di muscolo del cuore alla droga potrebbe essere perché hanno più mitocondri che altre cellule nel corpo. I mitocondri serviscono da fabbriche dell'energia delle cellule e le cellule di muscolo del cuore di battitura hanno bisogno continuamente di molta energia durante le loro vite. Ma inoltre producono le piccole quantità di molecole offensive hanno chiamato le specie reattive dell'ossigeno come sottoprodotto di questo processo difabbricazione e queste molecole possono nuocere alle membrane cellulari ed al DNA.

Mistero mitocondriale

I ricercatori hanno trovato che alle le cellule doxorubicina sensibili hanno avvertito i livelli elevati di danno del DNA e delle specie reattive dell'ossigeno in presenza di doxorubicina. Queste cellule erano inoltre sensibilmente più probabili delle cellule dai comandi sani o dai pazienti che non hanno sostenuto il danno del cuore per iniziare un programma del suicidio cellulare, che può essere avviato da danneggiamento della membrana mitocondriale. Ma i ricercatori hanno fatto un'altra scoperta impressionante.

«Avevamo presupposto, in base alla nostra ipotesi, che alle le cellule doxorubicina sensibili avvertirebbero una più perdita grave nella capacità mitocondriale,» abbiamo detto Burridge. «E quello era vero. Ma inoltre abbiamo osservato che le cellule fatte dai pazienti che avevano avvertito il danno sono sembrato avere funzione mitocondriale della linea di base leggermente differente anche prima che la droga si applicasse.»

Non vogliamo curare qualcuno di questi pazienti dei loro cancri per lasciarli soltanto con un altro problema pericoloso.

È che le cellule di muscolo del cuore da questi pazienti siano fondamentalmente differenti che altre, forse possibile dovuto la variazione genetica, secondo i ricercatori. Questa differenza genetica ha potuto indurre le loro cellule di muscolo del cuore a rispondere negativamente a doxorubicina.

Il punto seguente è di imparare più circa che cosa causa la sensibilità, che i ricercatori di Stanford sperano di fare combinando i loro studi sulle cellule IPS-derivate con gli studi genoma di ampiezza attuali di associazione che tentano di segnare le mutazioni con esattezza del DNA che potrebbero causare la funzione compromessa del cuore.

«La doxorubicina ed altre simili droghe sono usate per trattare molti tipi di cancri, compreso i linfomi e le leucemie,» ha detto Melinda Telli, il MD, assistente universitario dell'oncologia a Stanford. Telli è un co-author dello studio ed ha aiutato i pazienti di cancro al seno della recluta per. «Ma non vogliamo curare qualcuno di questi pazienti dei loro cancri per lasciarli soltanto con un altro problema pericoloso.»

Il lavoro è un esempio del fuoco di Stanford Medicine su salute di precisione, lo scopo di quale è di prevedere ed impedire la malattia nel sano e precisamente diagnosticare e trattare la malattia nel malato.

Altri co-author di Stanford sono studiosi postdottorali Yong Li, il PhD, Haodi Wu, PhD, hanno cantato-Ging la ONG, il PhD, Alexandra Holmstrom, PhD e Alex Chang, PhD; istruttori Elena Matsa, PhD, Antje Ebert, PhD e Michael Coronado, PhD; dottorando Arun Sharma; assistente universitario di medicina cardiovascolare Joshua Knowles, MD, PhD; professore associato di medicina Ronald Witteles, MD; professore di microbiologia e di immunologia Helen Blau, PhD; professore di cardiologia pediatrica Daniel Bernstein, MD; e professore di bioingegneria, della genetica e di medicina Russ Altman, MD, PhD.

La ricerca è stata costituita un fondo per dagli istituti della sanità nazionali (concessioni K99/R00HL121177, R21HL123655, R01LM05652, R01GM102365, R24GM61374, R01HL123968, R01HL126527, R01HL128170 e R01HL130020), dall'istituto della California di medicina rigeneratrice, dall'associazione americana del cuore, da una ricerca di traduzione Grant Young Investigator Award di Dixon, dall'associazione di distrofia muscolare e dal fondo di Burroughs Wellcome.

Stanford Department di medicina e Stanford Cardiovascular Institute inoltre hanno sostenuto il lavoro.