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Il paziente di Stanford è in primo luogo infantile ricevere la droga di salvataggio per la malattia neurodegenerative

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Zoe Harting di quattro anni sta facendo bene dopo la partecipazione ad un test clinico phase-2 della prima droga per una malattia genetica micidiale, tipo 1 muscolare spinale di atrofia.

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Nel 2013, Zoe Harting è diventato il primo bambino nel mondo per ricevere una droga sperimentale che i suoi medici hanno sperato avrebbero conservato le vite di migliaia di infanti come lei.

Zoe ha tipo 1 muscolare spinale di atrofia, una malattia neuromuscolare degenerante che uccisioni la maggior parte dei pazienti dal loro secondo compleanno.

Prima che cominci a ricevere la droga, Zoe di 7 mesi era abbastanza debole. Non potrebbe sedersi su o rivoltarsi. Non potrebbe muovere le sue gambe affatto, o sollevi le sue armi quando stava riposando. Ha lottato per inghiottire. Lei genitori, John e Eliza Harting, ha saputo che senza un efficace trattamento, presto avrebbe lottato per respirare. Ma nessun trattamento era riuscito mai contro SMA-1. Così quando il Hartings ha ottenuto una chiamata dal neurologo pediatrico John Day, il MD, PhD di Stanford, chiedendo se studiassero la possibilità di iscrivere Zoe ad un test clinico phase-2 di una droga sperimentale chiamata nusinersen, essi ha acconsentito.

«Ho visto che tanti bambini muoiono con questa malattia,» ha detto il giorno, che dirige la clinica neuromuscolare di disordini all'ospedale Stanford di Lucile Packard Children ed è un professore della neurologia e della pediatria a Stanford University School di medicina.

SMA-1 è la causa della morte genetica più comune in infanti. Ha avviato da una mutazione genetica che è portata da 1 in 40 persone. La malattia, che accade quando un bambino eredita il gene mutato da entrambi i genitori, è diagnosticata in circa 250 bambini all'anno in tutta la nazione. Nel passato, i neurologi pediatrici potrebbero contribuire a rendere i pazienti comodi come loro salute in diminuzione, ma quello era tutto. «Dovremmo dire i genitori, “sono spiacente, noi non ho nulla che fermi che la progressione della malattia, “» Day ha detto.

La droga nusinersen sta cambiando quello.

Miglioramento nella riunione delle pietre miliari del motore

Il 6 dicembre, i risultati della prova phase-2 che Zoe Harting contribuita a lanciare è stata pubblicata in The Lancet. Il giorno è un co-author dello studio, che è stato condotto dal neurologo pediatrico Richard Finkel, MD, dell'ospedale pediatrico di Nemours a Orlando, Florida. Nusinersen è sicuro e ben tollerato, i rapporti di studio. Sebbene la prova multicentra includa soltanto 20 bambini e sia intesa soprattutto come prova della sicurezza, i ricercatori riferiscono i miglioramenti significativi nella capacità dei pazienti di raggiungere le pietre miliari del motore come pure migliore funzione motoria e funzione aumentata dei nervi che sono attaccati dalla malattia.

La droga sta progredendo rapidamente con il processo di approvazione regolatrice. Oltre alla prova phase-2 a cui Zoe ha partecipato, nusinersen è stato valutato in una prova phase-3 dei pazienti SMA-1, che è stata interrotta presto ad agosto perché era ovvio che gli infanti che ricevono la droga stavano raggiungendo sensibilmente più le pietre miliari del motore che quelli nel gruppo di controllo. La prova phase-3 ora è uno studio dell'aperto etichetta, significante che tutti i partecipanti possono ricevere per nusinersen.

La droga si pensa che ricevi l'approvazione da FDA entro i due mesi prossimi e nel frattempo è disponibile nel quadro di un programma ampliato di accesso ad alcuni siti intorno al paese, compreso l'ospedale Stanford di Lucile Packard Children.

«Questa droga completamente gira le cose intorno per SMA,» il Day ha detto. «È un gamechanger definito.» Una scoperta ancora più grande è che le droghe con lo stesso meccanismo di azione possono contribuire a trattare altre malattie genetiche, lui ha aggiunto. Nusinersen è un oligonucleotide antisenso, che funziona attaccando ad un pezzo specifico di materiale genetico. Le prove delle droghe antisenso dell'oligonucleotide ora sono in corso per altre malattie neurologiche, compreso la malattia di Steinert, la malattia di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica.

prova

Zoe, che ora è 4, era il primo nel mondo per ricevere la droga per nusinersen come bambino.

Cortesia della famiglia di Harting

Una diagnosi dolorosa

Quando Zoe nasceva, nell'ottobre 2012, il EL Granada, la California, l'infante è sembrato in buona salute. Ma dopo parecchie settimane, John e Eliza hanno sospettato che potrebbe indebolirsi e una visita di Natale con la famiglia allargata di Eliza ha solidificato le loro preoccupazioni. Zoe stava muovendo molto più di meno di suo cugino del bambino, che era una settimana più giovane.

«Era che erano molto differenti,» John Harting realmente notevole ha detto. «Suo cugino stava rivoltando e Zoe era quasi immobile.»

Il loro pediatra ha fatto riferimento Zoe ad un neurologo, che ha diagnosticato SMA-1.

«Era realmente, realmente duro,» John ha detto. «Quel neurologo basicamente ci ha detto che non avrebbe vissuto dopo 2 e che potremmo tenerlo soltanto, amarlo e la abbiamo lasciata morire.»

Il Hartings entrambi è compreso nella ricerca scientifica: John è un bioinformatician e Eliza uno statistico. Hanno cominciato a cercare i test clinici che Zoe potrebbe unirsi e trovare un nuovo pediatra che li ha collegati al giorno. Sebbene nusinersen la prova ancora non aveva iscritto alcuni pazienti, medici a quattro siti negli Stati Uniti ed il Canada stava cercando gli infanti con SMA-1 recentemente diagnosticato che potrebbe essere buoni candidati. La droga già era stata data ai bambini più anziani con una forma più delicata di atrofia muscolare spinale per verificare la sua sicurezza, ma i medici hanno dovuto provarlo in bambini con SMA-1 per discernere se causasse un miglioramento misurabile nei sintomi. Il giorno ha chiesto al Hartings per lasciare Zoe è il primo.

John Harting ha letto alcuni degli articoli scientifici che spiega come nusinersen è stato preveduto di funzionare. «Che cosa ho letto ho suggerito che sia una buona scommessa e quella sola disponibile allora,» ha detto. «Abbiamo deciso che abbiamo dovuto prendere questa probabilità.»

John Day

John Day

Che cosa va male in SMA-1

SMA-1 si sviluppa in bambini che ereditano due copie difettose del gene SMN1, che codifica una proteina chiamata motoneurone di sopravvivenza. La proteina mantiene i nervi che portano i segnali dal midollo spinale ai muscoli; senza, questi nervi degenerano. I muscoli atrofizzano al punto che, finalmente, i pazienti non possono muoversi, inghiottire o respirare.

Tuttavia, la maggior parte della gente ha un secondo gene ha chiamato SMN2, che è 99 per cento identici al gene SMN1 ma fa la proteina funzionale pochissima.

«SMN2 non funziona bene,» il Day ha detto. «È come voi ha una ruota di scorta, ma è piano.»

Nusinersen può, in effetti, gonfia la ruota di scorta. Confrontato a SMN1, c'è una differenza di appena una coppia di basi nel codice genetico di SMN2 che notevolmente riduce la sua produzione del RNA messaggero integrale, la molecola stata necessaria per portare le informazioni genetiche da DNA al macchinario difabbricazione delle cellule. Nusinersen lega al RNA difettoso, permettendo che sia costruito correttamente ed aumentando la produzione della proteina funzionale di SMN.

Il giorno ed i suoi colleghi sperati nusinersen fornirebbero ai pazienti SMA-1 abbastanza proteina del motoneurone di sopravvivenza per ridurre l'impatto della malattia.

«Era producente ansia per tutti noi all'inizio,» il Day ha detto. «Che cosa mi ha tenuto sveglio alla notte era che mi sono domandato se stessimo andando creare questa cattiva situazione dove potremmo tenere il funzionamento del diaframma di Zoe ma sarebbe devastata altrimenti.» Il giorno ha detto al Hartings che non potrebbe essere sicuro circa i risultati ed ha preoccupato Zoe potrebbe migliorare abbastanza appena per restare vivo, ma che la sua qualità della vita sarebbe stata povera. «La abbiamo parlata ed erano disposti a dargli una prova e vedere che cosa è accaduto,» ha detto.

Guadagno della forza

Nel giugno 2013, Zoe ha cominciato a ricevere le dosi di nusinersen. Per raggiungere i nervi in cui è necessaria, la droga è iniettata nel liquido spinale una volta che ogni pochi mesi.

L'anno prossimo era difficile. Poiché SMA-1 ha avuto nervi feriti di Zoe così tanto prima che il test farmaceutico cominci, la sua respirazione e tossire erano deboli. Parecchi freddo la hanno atterrata nell'unità di cure intensive con polmonite ed ogni volta che è sembrato svilupparsi più forte, un altro periodo della malattia la ha indebolita ancora.

Ha cominciato prendere le pietre miliari e fare le cose che erano completamente inattese.

Per concludere, vicino di Zoe al compleanno in secondo luogo, ognuno è stato convinto che stesse guadagnando la forza. Notevolmente per un bambino con SMA-1, potrebbe trovarsi su lei indietro, sollevare le sue gambe e giocare con le sue dita del piede.

«Ha cominciato prendere le pietre miliari e facendo le cose che erano completamente inattese,» il Day ha detto. «Era incredibile.»

Poco dopo, Zoe ha cominciato parlare. La sua capacità di tossire migliorato, aiutando i suoi germi respiratori di lotta fuori. Ha guadagnato il controllo sopra la sua testa, quindi ha ottenuto abbastanza forte di sedersi se qualcuno la aiutasse su in una posizione messa.

Oggi, Zoe di 4 anni ancora sta apportando i miglioramenti graduali. Può mangiare, parlare, urlare ed azzuffarsi con la sua sorellina. Ha imparato filare via intorno in una sedia a rotelle motorizzata. Va alla scuola materna. Gradisce giocare il fermo con il suo papà. I suoi genitori recentemente la hanno comprata una bicicletta sdraiata, che sperano contribuiranno a rinforzare le sue gambe, un punto cui è sembrato una volta lontano troppo da sperare per.

«Continua a guadagnare lentamente le capacità motorie; è abbastanza inatteso e ricompensando,» ha detto il giorno.

«È un mondo della differenza,» ha aggiunto John Harting.

Prospettiva per SMA-1 paziente che riceve per nusinersen presto dopo che la loro diagnosi è ancora migliore di per i pazienti come Zoe, che era già debole quando ha cominciato ad ottenere la droga, Day ha detto.

«Se identifichiamo i bambini nella fase iniziale, prima che diventino sintomatici, possiamo essere ottimisti che efficacemente li curerà,» lui abbiamo detto. Ma ancora vede le famiglie che perdono il tempo prezioso perché il medico che diagnostica il loro bambino non è informato che un trattamento può aiutare la malattia. «Il nostro scopo è di ottenere la parola in modo che nessun esperienze pazienti che ritardano,» il giorno ha aggiunto. «È critico.»

Bambini con SMA-1 che ricevono per nusinersen anche per continuare ad avere bisogno della cura neurologica e polmonare come pure esteso supporto — come fisico, professionale, discorso e le terapie inghiottire — per assicurare continuano a svilupparsi normalmente, ha detto.

La prova phase-2 di nusinersen è stata costituita un fondo per da Ionis Pharmaceuticals Inc. e da Biogen ed il programma di SMA a Stanford è sostenuto dal fondamento di SMA, dall'associazione di distrofia muscolare e da Pierce Marshall Heritage Foundation. Il giorno serve da consulente per Biogen ed ha stato sovvenzionati dai prodotti farmaceutici di Ionis e di Biogen durante il comportamento dello studio. Serve da consulente presso AveXis, prodotti farmaceutici di Ionis e di Cytokinetics e servire sui comitati consultivi per l'associazione di distrofia muscolare ed il fondamento di SMA.