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L'altro lato della cornea

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L'endotelio può cominciare ad esitare dalla malattia, ma ci sono metodi in via di sviluppo da contribuire a ristabilirlo.

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I nostri sforzi in questa colonna sono spesso votati all'esame di nuovi soggetti e trattamenti per le malattie di superficie oculari. L'allergia e l'occhio asciutto sono appena due esempi dei disordini che urtano la salute dell'epitelio congiuntivale e corneale. Ci è, tuttavia, letteralmente un altro lato alla fisiologia corneale ed alla malattia corneale. Questo mese, consideriamo la biologia dell'endotelio che allinea la superficie posteriore della cornea e discutiamo come la relativa disfunzione può condurre alle patologie corneali dell'endotelio. Noi? il tocco del ll sulle terapie correnti ed allora descrive la condizione dei metodi non-surgical al trattamento dei disordini endothelial.

Lo strato endothelial spesso è considerato un-inganna il cavallino; il relativo lavoro è di effettuare il deturgescence stromal regolando? solitamente limitando? flusso di liquido dall'umore acquoso nello stroma corneale. Composto di a un solo strato delle cellule esagonali piane che allineano Descemet? la membrana di s, cellule endothelial corneali forma l'interfaccia fra la cornea e l'alloggiamento anteriore umore-riempito acquoso. A µm appena ~5 a strati, il CE è il più sottile degli strati corneali cellulari. Le cellule del CE attivamente pompano l'acqua dallo stroma all'umore acquoso, effettuante un flusso che equilibra la perdita fluida attraverso lo spazio extracellulare e conservante così la chiarezza ottica della cornea.

In media, la cornea umana ha una densità endothelial delle cellule nella gamma di 5.000 - 6.000 cells/mm2 alla nascita; che le diminuzioni di numero da 40 - 50 per cento da adulthood2 ad una perdita delle cellule di circa 0.6 per cento per edema di year.1 Stromal compare tipicamente quando la densità delle cellule diminuisce fra a 400 e 700 cells/mm2. Perché la perdita delle cellule? Nelle circostanze normali, le cellule del CE muoiono ad un tasso paragonabile ad altre cellule endothelial, tuttavia; forniscono una condizione della senescenza apparente presto nella vita. La risposta compensativa predominante a perdita delle cellule è espansione cellulare ed espansione per manutenzione di uno strato monomolecolare endothelial uniforme. Se la perdita delle cellule è accelerata, viene un limite di rottura dove la densità delle cellule restanti non può effettuare il deturgescence e l'acetato stromal.

Il guttata corneale conduce a disfunzione endothelial ed all'edema corneale in Fuchs? distrofia.

Fuchs? la distrofia endothelial corneale, forse la patologia più comune definita da perdita di cellule del CE, possono condurre all'appannamento corneale, dolore e blindness.3 finale come altri disordini oculari, la maggior parte della malattia del CE si presenta in individui più anziani così, con una popolazione di invecchiamento, la relativa incidenza è probabile aumentare. I metodi chirurgici a guasto del CE quale trapianto corneale sono migliorato significativamente negli ultimi anni, ma questa procedura è dilagante, costosa e dipende dalla disponibilità di un rifornimento sano del tessuto corneale erogatore. Mentre questo non è stato un problema negli Stati Uniti, le scarsità in tutto il mondo esistono e sono probabili peggiorare.

Per per dividersi o non dividersi

Tecnicamente, non è esatto dire che le cellule del CE possono? disaccordo di t. Possono, ma indossano? t; una combinazione di blocchi stradali cellulari li congela in una condizione bene-differenziata nella fase G1 di divisione delle cellule. Per molti dei regolatori ambientali e cellulari di divisione delle cellule, segnalanti le vie convergono su uno o più delle chinasi nella famiglia di cyclin. Funzione di Cyclins come portieri nella transizione fra le fasi di mitosi. Per esempio, l'inibizione di cyclin E è pensata per essere alla base del fenomeno di inibizione mettere in contatto con-mediata di sviluppo esibita da molte cellule, compreso le cellule del CE. La prova dagli studi in sia CE umano che in animale modella i punti ad un inibitore di cyclin, una proteina indicata p27Kip1, nell'arresto mettere in contatto con-mediato del ciclo delle cellule. L'espressione di p27Kip1 esibisce un aumento twentyfold quando la transizione coltivata delle cellule del CE da secondario-confluente a confluent.5, 6 queste stesse colture può essere indotta per dividersi quando i contatti della cellula-cellula sono interrotti e questi negli stati p27Kip1 l'espressione cade significativamente.

Un altro fattore che sopprime la proliferazione delle cellule del CE è fattore di sviluppo di trasformazione beta 2, un cytokine trovato relativamente in alti livelli nell'umore acquoso; un certo numero di studi hanno indicato che TGF-? 2 possono sopprimere l'espressione dei cyclins chiave mentre però comportandosi per effettuare gli alti livelli di p27Kip1.6 questi e forse altri input si comportano per impedire la proliferazione del CE nelle circostanze fisiologiche normali.

Il contrario alla nozione di vecchia data della senescenza del CE, molti rapporti recenti suggerisce che la divisione e la proliferazione delle cellule del CE possano accadere nell'ambito dello specific conditions.7, 8 per esempio, un gruppo ha usato un modello del ratto di keratopathy bolloso per indicare che le cellule periferiche del CE si dividono e migrano verso l'endotelio centrale, ma le cellule nella regione centrale fanno not.7 che altri studi puntati su liberando il CE le cellule dall'arresto mitotic hanno incontrato successo modesto ed hanno stabilito che l'età fosse un test di verifica importante; Le cellule del CE dai più giovani donatori hanno una capienza proliferative molto maggior che quelli da più vecchio donors.2, 9

Guasto Endothelial di predizione

I disordini Endothelial sono relativamente comuni; le stime recenti suggeriscono che 5 per cento degli individui oltre 40 avvertano un certo grado di Fuchs? dystrophy.2 corneale endothelial forse più importante, pazienti con FECD che subiscono le procedure chirurgiche per le cataratte o il fronte di glaucoma un aumento nel potenziale per disfunzione endothelial derivando dal trauma chirurgico. Gli sforzi recenti hanno esplorato i metodi per minimizzare questo rischio. Per esempio, uno studio 2013 che confronta il phacoemulsification di torsione e longitudinale ha indicato che quando meno energia ultrasonica è usata, il rischio di sequela endothelial è reduced.10 ma malgrado il perfezionamento continuo delle tecniche chirurgiche, una perturbazione modesta del CE può iniziare una cascata apoptotic, accelerante il tasso di morte delle cellule.

Anche con questi protocolli raffinati per ridurre il potenziale per i risultati post-surgical avversi del CE, una strategia differente può essere richiesta per i pazienti già diagnosticati con FECD che sono inoltre necessitante la chirurgia della cataratta. Questi pazienti affrontano una prospettiva complicata di trattamento che include spesso sia la rimozione della cataratta che il trapianto corneale finale. Mentre ci è stato progresso significativo nelle tecniche usate per trapianto endothelial (vedi l'emissione del settembre 2014 della revisione per parecchie discussioni eccellenti sui vari metodi per trapianto corneale) esso? radura di s che ci è una necessità per le opzioni non-surgical di impedire o invertire la cellula loss.11 del CE

Un avanzamento significativo è venuto con gli studi genoma-larghi di associazione di FECD che ha identificato parecchi singoli alleli di rischio con i rapporti insolitamente alti di probabilità, confermanti la forte componente genetica del disease.12-14 l'associazione fra FECD e le varianti di singolo-sequenza nella trascrizione scompone 4 rapporti in fattori di probabilità resi gene di 5.5 e quelle con gli alleli multipli di rischio hanno avute rapporti di probabilità di 30. Esso? la s ha pensato che quel TF il 4 maggio be sia coinvolto nella differenziazione di proliferazione periferica delle cellule del CE o in una cellula formativa limbal? transizione di s ad una cellula endothelial del progenitor. Il uno o il altro caso significa che il potenziale per rigenerazione endothelial è perso o alterato in individui che trasportano le varianti TF4.

Immagine di uno strato sano delle cellule epiteliali con morfologia esagonale caratteristica delle cellule. L'operazione di salute endothelial corneale di controllo richiede la determinazione di densità delle cellule usando un metodo confocal di microscopia (indicato qui) o la microscopia speculare. (Cortesia di immagine Ora Inc.)

Gli studi di GWA sono significativi per un altro motivo; presentano il potenziale per i pazienti e l'identificazione della selezione dei quelli al rischio per FECD prima che siano sintomatici. Con una tal prova, le strategie terapeutiche per promuovere la salute del CE hanno il potenziale di ridurre l'esigenza dei trapianti corneali e di tutta la sequela collegata. Possiamo immaginare un piano d'azione in cui i pazienti saranno curati prima delle procedure chirurgiche per aumentare la proliferazione del CE o per attenuare l'attivazione dei segnali apoptotic, fornente una profilassi contro la perdita endothelial successiva delle cellule. La ricerca di tali trattamenti è lontano da una conclusione, ma è bene in corso.

Terapie Endothelial future

Mentre ci è un corpo significativo della ricerca sulle terapie potenziali per le malattie del CE, la maggior parte di questo lavoro ha messo a fuoco sugli studi in vitro o sulle prove usando i modelli animali. Lo scopo finale di questi sforzi è stato la prevenzione designata della morte endothelial delle cellule dopo le varie procedure chirurgiche. Usando un certo numero di protocolli differenti e di disegni sperimentali, i confronti dei explants delle cellule o le cellule coltivate dai pazienti di FECD con le cellule del CE di controllo ha reso un consenso generale che le cellule di FECD sono più sensibili allo sforzo ossidativo di cells.15-17 che questa significa che i pazienti con uno o più delle caratteristiche genetiche di predisposizione collegate a FECD sono più vulnerabili agli inneschi che generazione iniziata di specie reattiva dell'ossigeno, quali il trauma o l'infiammazione. Ci sono probabilmente fattori supplementari che contribuiscono agli aumenti nella morte delle cellule del CE in quelle con FECD: Anche senza la provocazione del perossido o di un certo altro fattore di sforzo ossidativo, i explants di FECD esibiscono una media di 10 volte il tasso di apoptosis veduto nel controllo cells.17 che lo sforzo ossidativo in FECD può anche condurre al apoptosis via gli effetti sulla funzione mitocondriale, ulteriore sostenendo l'idea che il difetto molecolare in FECD è un'incapacità di rispondere giustamente a stress.18 ossidativo

Come prova del principio, un certo numero di studi hanno dimostrato che gli antiossidanti classici possono attenuare la perdita delle cellule del CE nelle circostanze dello sforzo, anche in cellule dagli oggetti di FECD. Uno studio ha pubblicato in 2013 ha seguito questa logica ed ha esaminato gli effetti di sulforaphane, un isotiocianato naturale trovato in verdure crocifere che è stato indicato per attivare interessante pathways.19 protettivo antiossidante endogeno, atti del sulforaphane su una via specifica (il Nrf2) che è conosciuta giù-per essere regolata in FECD. Il trattamento di ex cornee di vivo dagli oggetti di FECD con sulforaphane prima dell'esposizione del perossido ha normalizzato la risposta, suggerente che questo o i simili residui potesse essere un trattamento potenziale per la prevenzione di perdita delle cellule del CE. Un tale residuo, RTA-408,20 (prodotti farmaceutici di Reata; Irving, il Texas) è attualmente in una prova di fase II per la prevenzione di perdita endothelial delle cellule dopo la cataratta surgery.21

Una strategia terapeutica completamente differente è esemplificata dagli inibitori Rho-collegati difficili della chinasi di nuovo studio mentre gli stimolatori della cellula endothelial proliferation.22 questo metodo è puntato su le vie endogene che limitano lo sviluppo delle cellule del CE; alterando l'adesione delle cellule, gli inibitori della ROCCIA attenuano cellula-si mettono in contatto con l'inibizione di sviluppo. Questo hasn del meccanismo? la t stabilito chiaramente, ma che cosa è chiara è quella ferita endothelial che guarisce è accelerata dai trattamenti mediati, almeno in parte, tramite nuovo sviluppo delle cellule piuttosto che dalla prevenzione della morte delle cellule.

Questi esempi dimostrano che ci sono almeno due metodi distinti che possiamo adottare nei nostri sforzi per conservare la funzione endothelial corneale delle cellule. Se esso? la s impedicendo la morte delle cellule o, alternatamente, stimolando lo sviluppo di nuove cellule endothelial corneali, la funzione generale dello strato endothelial può essere effettuata. Questi sforzi condurranno Nel migliore dei casi ad una riduzione o ad un'eliminazione dell'esigenza della maggior parte dei trapianti corneali. I benefici di queste nuove terapie saranno chiari affinchè tutti vedano. RASSEGNA

Il Dott. Abelson è un professore clinico dell'oftalmologia alla Facoltà di Medicina di Harvard. Il Dott. McLaughlin è un produttore medico a Ora Inc.

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