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Le differenze nei numeri dei cromosomi possono spiegare la variazione fra gli individui geneticamente identici

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L'aneuploidia è una circostanza in cui le cellule contengono un numero anormale dei cromosomi ed è conosciuta per essere la causa di molti tipi di cancro e di malattie genetiche, compreso sindrome di Down. La circostanza è inoltre la causa principale dell'aborto.

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I disordini causati da aneuploidia sono insoliti in quanto che la severità dei loro effetti varia spesso ampiamente da un individuo ad un altro.

Per esempio, quasi 90 per cento dei feti con tre copie del cromosoma 21, la causa di sindrome di Down, falliranno prima della nascita. In altri casi, la gente con la circostanza vivrà finché non siano oltre 60 anni.

I ricercatori precedentemente hanno ritenuto che questa variazione fosse il risultato delle differenze nel trucco genetico di quegli individui con la circostanza.

Ma in una carta pubblicata oggi nella cellula del giornale, i ricercatori all'istituto di Koch per ricerca sul cancro integrante al MIT rivelano che l'aneuploidia da solo può causare questa variabilità significativa nei tratti, in cellule altrimenti geneticamente identiche.

L'individuazione potrebbe avere implicazioni significative per trattamento del cancro, poiché potrebbe spiegare perché le cellule tumorali geneticamente identiche possono rispondere diversamente alla stessa terapia.

Un impatto immediato

L'aneuploidia nasce durante la divisione cellulare, quando i cromosomi non separano correttamente o ugualmente non sono divisi fra le due cellule figlie. Ciò conduce le cellule, che in esseri umani avrebbero normalmente 46 cromosomi, per svilupparsi con troppi o troppo pochi cromosomi.

Per studiare gli effetti della circostanza, i ricercatori hanno indotto la perdita o l'aumento del cromosoma delle cellule di lievito del panettiere geneticamente identico. Hanno scelto il lievito del panettiere perché le cellule si comportano in un modo molto simile alle cellule umane, secondo Angelika Amon, Kathleen e Curtis Marble Professor di ricerca sul cancro e un membro dell'istituto di Koch.

I cambiamenti indotti hanno avuti un impatto immediato sulle cellule.

«Abbiamo indotto l'aneuploidia ed abbiamo trovato che la risposta era molto variabile dalla cellula alla cellula,» Amon diciamo. «Alcune cellule hanno rallentato il loro ciclo completamente, di modo che hanno potuto più non dividersi, mentre altre hanno continuato dividersi abbastanza normalmente e soltanto ha avvertito un leggero effetto.»

I ricercatori hanno effettuato un'analisi sistematica, studiante l'effetto sulle cellule del guadagno o di perdita dei vari cromosomi differenti. Hanno trovato che in ogni caso, anche se le diverse cellule avevano guadagnato o perso lo stesso cromosoma, si sono comportate molto diversamente l'uno dall'altro.

«In modo che realmente suggerito che ogni singolo cromosoma guadagni o perda abbia questo effetto, in quanto le risposte (in ogni caso) erano abbastanza variabili,» Amon dice.

Oltre divisione cellulare

I ricercatori inoltre hanno studiato l'impatto di aneuploidia su altre vie biologiche, quale trascrizione, la prima fase di espressione genica in cui un segmento di DNA è copiato in RNA.

Hanno trovato quello qui anche, gli effetti di aneuploidia sono stati variati attraverso le cellule altrimenti identiche.

La risposta delle cellule ai cambiamenti ambientali inoltre ha variato considerevolmente, suggerendo che l'aneuploidia avesse un impatto sulla robustezza di molti, se non tutti, processi biologici.

Per assicurare la risposta non è un effetto che sia unico alle cellule di lievito del panettiere, i ricercatori poi ha studiato l'impatto di aneuploidia sui topi ed ha trovato gli stessi livelli di variabilità, Amon dice.

«Questo suggerisce che lo stato stesso di aneuploidia potrebbe creare la variabilità e quello potrebbe fornire una spiegazione supplementare perché le malattie che sono causate da aneuploidia sono così variabili,» di Amon dice.

I tumori, per esempio, sono conosciuti per contenere le popolazioni differenti delle cellule, alcune di quale sono l'un l'altro abbastanza differenti nel loro trucco genetico. Queste differenze genetiche sono state incolpate di spesso quando la chemioterapia o altri trattamenti è stato infruttuosi, come è stato creduto che la terapia non potesse mirare a tutte cellule all'interno del tumore.

«Purtroppo la nostra carta suggerisce che i tumori nemmeno debbano essere eterogenei geneticamente, il fatto stesso che hanno aneuploidia potrebbero condurre ai risultati molto variabili e quello rappresenta una sfida significativa per la terapia del cancro,» Amon dice.

La comprensione delle conseguenze di aneuploidia sui fenotipi cellulari è una domanda fondamentale che ha implicazioni importanti per il trattamento di parecchie malattie, quali cancro e sindrome di Down, secondo Giulia Rancati dell'istituto di biologia medica all'agenzia per scienza, la tecnologia e la ricerca (A*STAR) a Singapore, che non è stata compresa nella ricerca.

«Questo nuovo lavoro emozionante aggiunge uno strato supplementare di comprensione di come l'aneuploidia causa la variazione fenotipica, rivelando una variabilità inatteso alta della cellula--cellula fra le cellule che harboring lo stesso cariotipo di aneuploidia,» Rancati dice. «Sarebbe interessante da provare se questa proprietà dello stato aneuploid potesse contribuire positivamente all'evoluzione delle cellule tumorali, che sono conosciute per sviluppare la farmacoresistenza ad alta frequenza.»

I ricercatori ora stanno sperando di effettuare ulteriori studi per studiare le origini della variabilità, Amon dice.

I risultati indicano che i cambiamenti sottili nel dosaggio del gene attraverso molti geni, causati dal cambiamento in numeri cromosomici, possono promuovere i comportamenti alterni.

«Ora stiamo provando a rintracciare quale i geni chiave sono e che le vie chiave sono,» dice. «Una volta che possiamo capire che cosa le vie chiave sono che la causa questa variabilità, può cominciare pensare a mirare a quelle vie, combattere i risultati alterni nel trattamento del cancro, per esempio.»