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Le adesioni chirurgiche possono essere trattate, impedito in topi, Stanford Researchers Find

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Un colpevole cellulare — così come un trattamento possibile — per una complicazione post-chirurgica comune e a volte vita-threating è stato identificato dai ricercatori a Stanford University School di medicina.

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La circostanza sorge quando i collegamenti fibrosi anormali hanno chiamato le adesioni si formano dopo chirurgia addominale, legante insieme i nostri organi normalmente sdrucciolevoli o ancorante li alla parete addominale. I sintomi possono comprendere il dolore, l'infertilità femminile, l'ostruzione intestinale e, occasionalmente, la morte cronici. Secondo gli istituti della sanità nazionali, il costo annuale di trattamento delle adesioni post-chirurgiche negli Stati Uniti sorpassa $1 miliardo.

«Questa è una complicazione chirurgica molto comune, ma non è stato ben esaminato,» dice Jonathan Tsai, il MD, il PhD, un ex studente di medicina a Stanford ed ora il medico residente a Brigham ed all'ospedale delle donne a Boston. «Finora, nemmeno è stato conosciuto che tipo delle cellule è stato compreso nella produzione delle adesioni. Ora abbiamo fornito un modo isolare il tessuto ferito prima che formassero le adesioni ed identifichiamo le vie molecolari coinvolgere.»

I ricercatori hanno sviluppato e studiato un modello del topo di formazione di adesione per identificare la cellula responsabile dei passi iniziali. Inoltre hanno indicato che ad una terapia basata a anticorpo potrebbe ripartire quelle che già si erano formati. La speranza è che le simili tecniche potrebbero contribuire a trattare le adesioni post-chirurgiche in esseri umani.

Tsai è l'autore principale dell'opera, che è pubblicata nella medicina di traduzione di scienza. Yuval Rinkevich, PhD, un ex studioso postdottorale di Stanford e Irving Weissman, MD, professore di patologia e di biologia dello sviluppo, condizione di scrittore senior della parte dello studio. Weissman è il direttore di Stanford Institute per biologia di cellula staminale e medicina rigeneratrice e di Ludwig Cancer Center di Stanford.

I ricercatori hanno trovato che una combinazione di due anticorpi — si che mira alle cellule responsabili di formazione di adesione ed un altro che facciano tacere «non mi mangiano» segnale che le cellule tumorali usano per eludere il sistema immunitario — ha potuto ridurre significativamente la severità delle adesioni stabilite negli animali.

«Sebbene usiamo un modello del topo per studiare la formazione di adesione, abbiamo trovato le simili caratteristiche nelle adesioni dai pazienti, che ci incita a pensare questo approccio potrebbe essere tradotta in clinica,» Weissman dice. Normalmente la superficie dei nostri organi addominali ed il rivestimento della nostra cavità addominale sono coperti di membrana sdrucciolevole chiamata mesotelio. Il mesotelio permette che i nostri organi scivolino uniformemente dopo uno un altro quando pieghiamo, torcono o funzionamento. Quando il mesotelio è disturbato, i collegamenti fibrosi si formano fra che le superfici vicine, varianti nella severità dai singoli fili ai vasti, web d'immobilizzazioni. Il NIH stima che circa 93 per cento delle chirurgie addominali provochino le adesioni e quello circa 20 per cento dei pazienti chirurgici ri-saranno ospedalizzati per le complicazioni in relazione con l'adesione.

Sebbene la complicazione sia comune, non è ben recepito. I ricercatori hanno identificato alcuni tipi delle cellule coinvolgere ai punti successivi del processo, ma non è conosciuto che il tipo delle cellule è responsabile dei passi iniziali. Sembra sorgere nelle regioni dove il flusso sanguigno è limitato, quali nei pizzichi minuscoli del tessuto causati dalle suture chirurgiche. Di conseguenza, meno ossigeno è consegnato alle cellule nella regione — una circostanza conosciuta come ipossia.

Tsai ha usato un modello del topo della circostanza per rintracciare la formazione di adesioni ed i modelli risultanti di espressione genica nel mesotelio.

«Abbiamo trovato che le adesioni risultano dalle cellule del mesotelio dopo la lesione,» Tsai diciamo. «Rintracciando i modelli di espressione genica, potevamo fornire “un albero genealogico cellulare” per questi tessuti fibrotici ed identificare le vie biologiche coinvolgere.»

Tsai ed i suoi colleghi hanno trovato che, in topi, le cellule del mesotelio rispondono ad ipossia facendo una proteina chiamata HIF1alpha. Ciò a sua volta promuove l'espressione di altre proteine essenziali per la formazione di adesioni. Quando i ricercatori hanno trattato gli animali con una piccola molecola che ha inibito l'attività di HIF1alpha, le adesioni risultanti erano significativamente meno severe.

Inoltre hanno scoperto che quello tratta gli animali con gli anticorpi che legano al mesothelin, una proteina specifica a mesotelio ferito, significativamente hanno ridotto la severità delle adesioni che già si erano formate. Combinando gli anticorpi anti--mesothelin con un anticorpo anti-CD47 ha avuta un effetto ancora maggior, suggerente che errando le cellule immuni chiamasse i macrofagi, che inghiottono sulle cellule malate o di morti, può anche svolgere un ruolo nell'eliminazione del tessuto fibroso anormale.

«Quando il mesotelio è irritato, comincia ad esprimere il mesothelin, che è espresso normalmente soltanto molto presto in via di sviluppo,» Weissman dice. «Questo avvia la proliferazione delle cellule ed inizia una cascata infiammatoria che porta in cellule immuni e proteine che glom tutto su con il tessuto fibroso. Ma queste cellule inoltre hanno CD47 sulla loro superficie ed abbiamo trovato che anti-CD47 può potenziare con anti--mesothelin per rimuovere queste adesioni dopo che sono state formate.»

Per concludere, i ricercatori hanno studiato i campioni delle adesioni che erano state rimosse dai pazienti. Hanno trovato che il tessuto umano ha espresso molti degli stessi geni ed hanno utilizzato le simili vie biologiche come quei i ricercatori identificati nei topi. Tsai ed i suoi colleghi sono promettenti che i simili ai trattamenti basati a anticorpo possono contribuire ad impedire o trattare la formazione di adesioni nella gente.