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Identificazione IEM
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La combinazione di metabolomica e sequenziamento del DNA potrebbe essere la chiave per scoprire nuovi errori congeniti del metabolismo nei bambini.
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Anche se singolarmente estremamente rari, gli errori innate insieme del metabolismo (IEM) costituiscono una parte considerevole del più ampio spettro delle malattie genetiche. Tuttavia, rimangono sottodiagnosticate e sottotrattate (1). Un gruppo multidisciplinare con sede presso l'Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas sta lavorando per migliorare la nostra comprensione di queste diverse condizioni. In uno studio recente, hanno combinato dati genomici e metabolomici per diagnosticare la carenza di lipoiltransferasi-1 (LIPT1D), un IEM caratterizzato da uno sviluppo cerebrale anormale, convulsioni e acidosi lattica (2). Il team è ottimista sul fatto che il nuovo approccio possa fornire la base per un'identificazione e un trattamento più sistematico delle IEM.
"Abbiamo saputo da tempo che si possono trattare molti IEM se si prende il disturbo metabolico sottostante rapidamente," dice Ralph DeBerardinis, professore di genetica pediatrica e metabolismo alla UT Southwestern e co-autore della carta. La fenilchetonuria (PKU), un noto IEM, è caratterizzata da una mancata metabolizzazione della fenilalanina, con conseguente accumulo di fenilalanina e dei relativi metaboliti nel sangue e nelle urine - anomalie facilmente rilevabili con test di laboratorio (3). Ma molte altre malattie rimangono poco caratterizzate e molto più difficili da individuare - qualcosa che DeBerardinis spera di affrontare con tecniche avanzate. "È diventato evidente che l'applicazione di una tecnologia di profilazione di ampio respiro ci permetterà di comprendere i disturbi metabolici a un livello più granulare, aiutandoci a scoprire queste condizioni e, infine, a sviluppare nuove terapie", dice (4).
Questo approccio ci permette di identificare nuove connessioni sul grafico metabolico e si spera di sviluppare modi per compensare i difetti metabolici in IEMs....
Parte del problema è che gli attuali approcci diagnostici hanno una portata limitata. DeBerardinis certamente lo crede; dopo tutto, anche i test clinici più sofisticati possono raccogliere solo una piccola parte dei potenziali marcatori. "Potresti essere in grado di rilevare circa 50 biomarcatori in un laboratorio di alto livello", dice DeBerardinis. "Ma ci sono potenzialmente migliaia di metaboliti rilevabili nel sangue, ognuno dei quali potrebbe essere associato a un nuovo IEM."
La combinazione di un ampio profilo genomico e metabolomico descritto dal gruppo potrebbe fornire una panoramica più olistica del potenziale profilo di malattia di un paziente, e persino fornire indizi su come affrontare la carenza? Le prime prove sono promettenti - il team ha identificato una variante in LIPT1, un gene che codifica per la lipotrasferasi necessaria per la funzione 2-chetoacido deidrogenasi (2KDH). Sono stati in grado di associare la variante con livelli anomali di vari lipidi, aminoacidi e acidi organici. Il risultato ha dato a DeBerardinis e al suo team la certezza che il loro approccio ha dei meriti. "Questo tipo di informazioni, questa caratterizzazione delle anomalie metaboliche, può aiutarci a pensare al trattamento della malattia", dice DeBerardinis.
Naturalmente, qualsiasi anomalia dovrà essere convalidata nei pazienti - qualcosa che DeBerardinis mette subito in evidenza: "Abbiamo già valutato il profilo metabolico di circa 500 pazienti affetti da IEM", dice. "Tra questi ce ne sono circa 100 con IEM conosciuti e molti altri con malattie che crediamo siano nuove." I risultati confermano qualcosa che DeBerardinis sospetta da tempo - che ogni persona è metabolicamente unica, così come lo è geneticamente unica. "Questo approccio ci permette di identificare nuove connessioni sul grafico metabolico e speriamo di sviluppare modi per compensare i difetti metabolici nelle IEM"
Ci sono certamente molti motivi di ottimismo, ma DeBerardinis è pronto a sottolineare la cautela, almeno per ora. "Abbiamo davvero bisogno di sapere di più sulla variabilità metabolica nella popolazione normale prima di tutto", dice. Per ottenere quei dati, la squadra sta cercando più lontano. "Abbiamo stabilito collaborazioni con genetisti medici in Pakistan, dove la frequenza di IEM non diagnosticate è elevata. Poiché quella popolazione è rimasta relativamente poco studiata, c'è la possibilità di scoperte che ci aiuteranno a comprendere e trattare meglio gli IEM", dice DeBerardinis. E sebbene il progetto sia iniziato solo pochi mesi fa, si stanno già facendo progressi. "Abbiamo circa 150 campioni finora - siamo molto eccitati di vedere dove ci porta il lavoro"