Diagnostica complementare e complementare in oncologia e oltre

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L'eterogeneità delle malattie e la variabilità interpaziente contribuiscono alle differenze nell'efficacia e nella sicurezza dei farmaci. Questa variabilità avvia un ciclo di prove ed errori che continua fino all'identificazione di un farmaco adeguatamente sicuro ed efficace per ogni singolo paziente. La medicina personalizzata promette di eliminare il metodo della sperimentazione e dell'errore incorporando biomarcatori predittivi nel processo decisionale terapeutico.

La comprensione cumulativa dei meccanismi della malattia e i progressi nella diagnostica molecolare degli ultimi anni hanno stimolato un aumento del numero di test predittivi di biomarker in fase di sviluppo. Questi test possono essere classificati come complementari o complementari, e alcuni di essi sono attualmente approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Mentre la maggior parte di essi sono utilizzati in combinazione con le terapie oncologiche, anche altre aree terapeutiche possono beneficiare di questi test predittivi.

L'oncologia ha guidato lo sviluppo e la crescita del settore della diagnostica complementare e complementare. I test predittivi con biomarker sono stati sviluppati per la prima volta negli anni '70, quando l'efficacia del tamoxifene è stata trovata in correlazione con lo stato dei recettori estrogeni in pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato.1 Successivamente, quando Genentech ha sviluppato il recettore HER2 trastuzumab, ha collaborato con Dako per sviluppare un test diagnostico in vitro per esaminare le pazienti con carcinoma mammario per la sovraespressione di HER2. Nel 1998, questo test di immunoistochimica (IHC), noto come HercepTest, è diventato il primo compagno diagnostico ad essere approvato dalla FDA. Da allora, diversi prodotti oncologici hanno adottato il modello di co-sviluppo del farmaco-diagnostico, anche se la FDA permette di approvare in tempi diversi anche la diagnostica da compagnia e i farmaci corrispondenti.

La FDA definisce un compagno diagnostico come "un dispositivo medico, spesso un dispositivo in vitro, che fornisce informazioni essenziali per l'uso sicuro ed efficace di un farmaco o prodotto biologico corrispondente" La diagnostica da compagnia è intesa ad identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di un particolare prodotto terapeutico o, al contrario, quelli che hanno maggiori probabilità di subire gravi effetti negativi a causa del prodotto. In particolare, il test diagnostico del compagno è identificato sull'etichetta del farmaco o del prodotto biologico corrispondente sotto Indicazioni e Uso o Selezione del paziente.

Sebbene non esista ancora una definizione ufficiale di diagnostica complementare, la FDA ha presentato un progetto di definizione. Afferma che la diagnostica complementare "identifica un sottoinsieme di pazienti definito da un biomarcatore che risponde particolarmente bene a un farmaco e aiuta la valutazione del rischio/beneficio per i singoli pazienti, ma che non sono prerequisiti per ricevere il farmaco"

Attualmente, 32 farmaci sono collegati a 33 farmaci per la diagnostica oncologica che sono stati autorizzati o approvati dall'FDA. Queste analisi aiutano a identificare le popolazioni di pazienti rilevanti in base al meccanismo d'azione del farmaco. Ad esempio, la diagnostica in vitro come il kit pharmDx EGFR (Dako), il test di mutazione cobas KRAS (Roche Molecular Systems), il pannello Praxis Extended RAS (Illumina) e il CDx FoundationOne (FoundationOne CDx) aiutano a identificare i pazienti affetti da cancro colorettale che possono essere trattati con gli inibitori EGFR cetuximab e panitumumab basati sull'espressione del recettore EGFR o sull'assenza di mutazioni KRAS. Allo stesso modo, IHC, ibridazione in situ a fluorescenza e test di sequenziamento di nuova generazione sono stati sviluppati da Ventana Medical Systems, Abbott Molecular e Foundation Medicine, rispettivamente, per identificare pazienti affetti da cancro polmonare a cellule non piccole che possono essere trattati con inibitori della ALK (ceritinib, crizotinib e alectinib). Questi test determinano qualitativamente l'espressione ALK e il riarrangiamento del gene. La diagnostica di accompagnamento è stata approvata anche per i tumori ovarici, gastrici, uroteliali, cervicali e cervicali, nonché per i melanomi.

Nel 2015, la FDA ha approvato il pharmDx PD-L1 IHC 28-8 di Dako come primo diagnostico complementare per il farmaco oncologico nivolumab in pazienti con cancro polmonare a cellule non piccole. Attualmente, due farmaci oncologici (nivolumab e atezolizumab) hanno una diagnostica complementare le cui indicazioni sono estese al melanoma e al carcinoma uroteliale.2 I test IHC di Dako e Ventana misurano l'espressione della proteina PD-L1 per identificare i pazienti che possono dimostrare una migliore risposta agli inibitori del recettore PD-1, ma i test non sono prerequisiti per ricevere il farmaco.

L'oncologia comprende circa l'87% del mercato della diagnostica da compagnia in Nord America e il 95% in Europa. Con quasi il 60% dei farmaci in fase avanzata di sviluppo clinico che si basano sui dati dei biomarcatori3 , si prevede che l'oncologia continuerà ad essere leader nel campo della medicina personalizzata.

Prendendo spunto dall'oncologia, le aziende biofarmaceutiche stanno sviluppando anche la diagnostica complementare in altre aree di malattia. Alcune stime suggeriscono che quasi la metà delle terapie attualmente in studi clinici di Fase 3 sono associate ad un test non oncologico con biomarcatore.4 Le principali aree terapeutiche per lo sviluppo diagnostico complementare e di accompagnamento sono discusse di seguito.

Nel 2012, la FDA ha approvato Quest Diagnostics' Stratify JCV-an immunoassay per aiutare la stratificazione del rischio nei pazienti con sclerosi multipla che ricevono il natalizumab. La diagnostica di accompagnamento rileva gli anticorpi anti-JC virus che sono associati ad un aumentato rischio di sviluppo di una rara ma grave infezione cerebrale in pazienti sottoposti a prolungata terapia con natalizumab.

Dei 261 farmaci approvati dalla FDA con informazioni sull'etichettatura farmacogenomica, 54 sono utilizzati nel trattamento di disturbi psichiatrici o neurologici. Quest'area terapeutica è quindi un candidato praticabile per lo sviluppo della diagnostica complementare e complementare. Anche se attualmente non esiste un compagno di farmacogenomica approvato dalla FDA o una diagnostica complementare per i disturbi neurologici, sono disponibili diversi test di laboratorio certificati CLIA. Ad esempio, il test GeneSight Psychotropic di Assurex Health e il test PGxPsych di Admera Health valutano l'influenza di diverse varianti genetiche individuali per prevedere la risposta del paziente a 38 - 60 farmaci neuropsichiatrici. Recentemente, Adial Pharmaceuticals ha annunciato l'intenzione di iniziare gli studi di Fase 3 del loro farmaco AD04 per il disordine del consumo di alcol in soggetti con genotipi bersaglio. L'azienda ha collaborato con Eurofins Scientific per sviluppare una diagnostica quantitativa basata sulla reazione a catena della polimerasi per aiutare a identificare la popolazione di pazienti appropriata.

Poiché la popolazione globale di individui di età pari o superiore ai 65 anni continua a crescere, è essenziale sviluppare farmaci e diagnostica di accompagnamento per i disturbi neurodegenerativi legati all'età, come il morbo di Alzheimer (AD). I livelli di Aβ o tau e di tomografia ad emissione di positroni (PET) di neuroimaging biomarcatori di CSF sono stati valutati come potenziali compagni diagnostici in uno studio clinico di Fase 3 del gantenerumab di Roche in pazienti con AD prodromico.5 Altri studi clinici che hanno valutato contemporaneamente farmaci per la DA (verubecestat di Merck e solanezumab di Eli Lilly) e la diagnostica non sono riusciti a mostrare benefici significativi.

Negli ultimi due decenni, i farmaci biologici come i farmaci anti-TNF-α hanno rivoluzionato la gestione dei disturbi infiammatori, compresa l'artrite reumatoide. Tuttavia, con un terzo dei pazienti che non risponde adeguatamente a questi agenti, affidarsi solo alla sperimentazione e all'errore per identificare la biologia appropriata può diventare costoso. Pertanto, singoli polimorfismi nucleotidici nel TNF-α o nel suo recettore e in altre varianti geniche possono essere utilizzati come biomarcatori predittivi nello sviluppo della diagnostica complementare e complementare per stratificare i pazienti in potenziali responders e nonresponders. Inoltre, altri biomarcatori proteici coinvolti nella regolazione immunitaria sono stati incorporati nel pannello di test di Vectra DA da Crescendo Bioscience per classificare i pazienti in base alla gravità della malattia e per misurare i cambiamenti nella risposta al trattamento farmacologico.6

I sistemi diagnostici che testano il tropismo dell'HIV identificano i pazienti idonei al trattamento con il farmaco antiretrovirale maraviroc. Maraviroc inibisce specificamente l'ingresso del virus HIV dipendente dai recettori CCR5 ma non dei virus dei recettori CXCR4 o dei virus a doppio tropico. Pertanto, il test del tropismo dell'HIV è un prerequisito per l'uso del farmaco.

Studi farmacogenomici suggeriscono che individui con specifiche varianti geniche possono essere a maggior rischio di effetti avversi in risposta a due farmaci antiretrovirali - abacavir ed efavirenz. Sebbene non vi siano prove approvate dalla FDA a conferma di ciò, sono disponibili diversi pannelli di prova sviluppati in laboratorio. Inoltre, i pazienti affetti da epatite C con varianti geniche specifiche possono essere resistenti agli agenti antivirali mericitabina e danoprevir.

La crescente resistenza agli antimicrobici pone notevoli sfide nel trattamento delle malattie infettive. Nel 2012, Cempra Pharmaceuticals ha collaborato con Curetis per utilizzare la piattaforma di diagnostica molecolare basata sulla PCR di quest'ultima per aiutare la diagnosi patogena durante lo studio di fase 3 del suo farmaco per la polmonite. Anche se il farmaco non è stato approvato dalla FDA, lo studio ha aperto la strada al co-sviluppo diagnostico nel campo delle malattie infettive. All'inizio di quest'anno, la FDA ha pubblicato un documento di orientamento per promuovere lo sviluppo coordinato di farmaci antimicrobici e dispositivi di test di suscettibilità antimicrobica.

La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da mutazioni nel gene CFTR che codifica un canale ionico. Sono state identificate e classificate quasi 2.000 mutazioni che causano la malattia in base alla natura del difetto che causano. I farmaci per la fibrosi cistica attualmente disponibili sul mercato sono efficaci contro specifiche mutazioni CFTR. Ad esempio, l'ivacaftor non è efficace in pazienti omozigoti per la mutazione F508del; tuttavia, combinazioni di lumacaftor e ivacaftor o tezacaftor e ivacaftor sono utili in questi pazienti. Pertanto, prima dell'inizio del trattamento, si raccomanda un test di mutazione CFTR.

Diversi test di rilevazione delle mutazioni CFTR a base di acido nucleico sono stati autorizzati dall'FDA. Questi includono, tra gli altri, il test di genotipizzazione della fibrosi cistica (Celera Diagnostics), il test molecolare InPlex CF (Third Wave Technology), Verigene CFTR e Verigene PolyT (Nanosphere Inc.), e xTAG Cystic Fibrosis 39/60 Kit (Luminex Molecular Diagnostics). L'ultimo test approvato di recente è il MiSeqDx MiSeqDx 139-Variant Assay di Illumina basato sulla tecnologia di sequenziamento di nuova generazione.

Sebbene l'oncologia domini attualmente il campo della diagnostica complementare e complementare, la scoperta di biomarcatori predittivi e i progressi tecnologici stanno consentendo progressi in altre aree terapeutiche. Mentre le malattie infettive e la fibrosi cistica possono essere suscettibili di rapidi progressi data la loro patogenesi abbastanza semplice, stati patologici eterogenei come l'asma, il morbo di Alzheimer e i disturbi psichiatrici sono molto più impegnativi. Le lacune nella conoscenza della progressione della malattia e la mancanza di biomarcatori predittivi limitano lo sviluppo della diagnostica complementare per queste malattie poligeniche. Ulteriori sfide sono la difficoltà nel prelievo dei campioni e la scarsità di biomarcatori del sangue.

Nonostante queste sfide, si stima che entro il 2024 il mercato della diagnostica complementare e complementare supererà i 7 miliardi di dollari. L'industria sta assistendo ad un allontanamento dal paradigma "un farmaco, un test", con le aziende che ora formulano sistemi ad alta produttività e pannelli multibiomarker per testare più farmaci contemporaneamente. Questo flusso richiede che gli organismi di regolamentazione formulino politiche di diagnostica complementare e test di laboratorio per garantire la sicurezza dei pazienti.