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In esclusiva con i cofondatori di CELLINK Erik Gatenholm e Dr. Héctor Martínez

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CELLINK è un'azienda di biostampa 3D con sede a Göteborg, Svezia, ed è stata una delle prime aziende al mondo ad offrire bioinchiostro stampabile in 3D, utilizzato per stampare organi e tessuti umani

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In soli quattro anni di esistenza, l'azienda è stata in grado di commercializzare prodotti utilizzati in più di 700 laboratori e 50 paesi. Questa startup ha fatto molti importanti passi avanti nella creazione della tecnologia essenziale per rendere la biostampa 3D più diffusa e accessibile a chi non dispone delle risorse necessarie. Inoltre, Cellink ha adottato un approccio tattico e multidisciplinare per conquistare la bioingegneria tattica dei tessuti guardando al problema dal basso verso l'alto e dall'alto verso il basso - dalla genetica, la proteomica, i costituenti della matrice extracellulare, le molecole di adesione alla struttura del ponteggio, i modelli 3D ad alta fedeltà e la bioingegneria di alto livello.

Dopo aver contribuito a creare la prima cornea biostampata in 3D, CELLINK ha recentemente pubblicato anche la prima biostampante olografica chiamata Holograph X. Nel 2017, l'IPO di CELLINK è stato sovrascritto di oltre il 1070% e il fondatore Erik Gatenholm è stato anche inserito nella lista Forbes "30 under 30" nel 2018. L'acquisizione di Dispendix GmbH da parte dell'azienda alla fine del 2018 promette interessanti aggiunte alle loro innovazioni.

Ho avuto l'opportunità di parlare con i co-fondatori del viaggio e della tecnologia di CELLINK alla conferenza Science in the Age of Experience, ospitata da Dassault Systèmes.

Alice Ferng, Medgadget: E' molto eccitante incontrare altri nel mondo della biostampa/ingegneria dei tessuti - raccontami di voi stessi e di ciò che vi ha portato alla biostampa.

Erik Gatenholm, CEO e co-fondatore di CELLINK: Il mio background è una laurea in gestione aziendale presso la Virginia Tech University, e poi un Master of Science in Management focalizzato sull'innovazione e le scienze della vita presso l'Università di Göteborg. Quindi sono più sul lato commerciale e sto portando la tecnologia agli scienziati, costruendo l'azienda attraverso il marketing, le vendite e la gestione.

Dr. Héctor Martínez, CTO e co-fondatore di CELLINK: Il mio background è nell'ingegneria tradizionale, con una particolare attenzione alla bioingegneria. Ho fatto i miei bachelors di ingegneria in Texas, poi mi sono trasferito in Svezia per una laurea in ingegneria biomedica, e poi ho continuato a conseguire un dottorato di ricerca in ingegneria tissutale, che è quando sono entrato in biostampa.

Medgadget: Qual è stata l'ispirazione per fondare questa azienda? Con che tipo di tessuto hai iniziato a lavorare?

Dr. Martínez: Ho iniziato con la cartilagine - cartilagine auricolare - e ho lavorato molto con i condrociti. Era il 2011.

Signor Gatenholm: Mentre il concetto di biostampa 3D esiste ormai da tempo, la logistica e le sfide della tecnologia hanno finora impedito applicazioni più complesse. Abbiamo iniziato l'azienda con la produzione di un inchiostro universale per il tessuto cartilagineo, dato che Hector ha lavorato molto con questo tipo di inchiostro nel suo laboratorio. Mio padre era in realta' suo professore, quindi questo era il nostro legame.

A quel tempo, la biostampa aveva iniziato a venire in giro, ma le opzioni erano: comprare una biostampante per 200.000 dollari o farne una tu stesso. Così l'abbiamo commercializzato per 5.000 dollari e abbiamo detto: tutti meritano di avere una stampante, soprattutto se si sta cambiando il mondo della medicina, e si dovrebbe essere in grado di farlo ad un prezzo relativamente basso. E abbiamo capito che si trattava anche del materiale. Il materiale è ciò che guida il processo di coltura delle cellule, la differenziazione, l'impalcatura stampata, o crea l'ambiente giusto per queste cellule - il "bioink" è ciò che è essenziale. Un'altra cosa che abbiamo capito era che molte cose potevano essere sistemate usando il software e il materiale giusto; la stampante è solo uno strumento. E' una grande tecnologia, ma e' solo un robot. Ha bisogno delle giuste istruzioni, che provengono dai modelli CAD. Questo è essenzialmente il motivo per cui siamo qui con Dassault Systèmes; vediamo la grande necessità di essere in grado di progettare modelli CAD migliori utilizzando sia l'intelligenza artificiale che l'apprendimento a macchina per migliorare la qualità dei tessuti che stiamo stampando, in modo da renderli ancora più realistici. Per esempio, se stiamo stampando un pezzo di fegato - se tutto il tessuto epatico muore dopo 5 giorni, dobbiamo decidere cosa sta guidando. È che le cellule non si comportano bene nel materiale? E' che il modello che stiamo stampando non è vascolarizzato? I vasi di quel modello sono troppo piccoli? Troppo grande? Ci sono un sacco di cose che entrano in gioco per mantenere vivo il tessuto.

Medgadget: E' molto difficile catturare l'esatta struttura e composizione nativa di un organo e il suo microambiente - quale organo o tessuto è al passo con la commercializzazione (per un caso d'uso non farmacologico; ad esempio, l'impianto)?

Dr. Martínez: Dipende davvero da dove sono i frutti bassi appesi. Dove vediamo che sono: la pelle. La pelle è un organo molto complesso, ma ci sono molte funzioni che possono essere imitate stampando il tessuto. Non dobbiamo imitare ogni singola proprietà della pelle - ma possiamo scegliere i primi 3 elementi di base, come la barriera - mantenendo le cellule sia in un ambiente umido, ma asciutto, e avendo la giusta permeabilità per le cellule.

La cornea. Ci sono prove che la cornea biostampata ha un alto potenziale per trasformarla in un impianto.

Medgadget: Avete avuto successo nella creazione e nella coltivazione di sferoidi e organiidi? Puoi descrivere cosa stai facendo qui e come li biostampa?

Il dottor Martínez: Questi sono stati un grande successo per le applicazioni farmaceutiche. Volevamo passare dal 2D al 3D, e in questo momento siamo nella fase organica. Stiamo usando la biostampa per creare organiidi più complessi che non sono un solo tipo di cellula, ma più tipi di cellule con un nucleo e un guscio di diversi tipi di cellule. Forniamo la capacità di crearli in modo riproducibile, per poi migrare la tecnologia organica nella tecnologia di biostampa.

La biostampa stessa avviene per estrusione in un sistema coassiale con 2 ugelli dove si stampano diversi tipi di celle - 1 per il nucleo e 1 per il perimetro.

Medgadget: Usi cellule primarie o cellule progenitrici? Come li stai integrando nella tua bioingegneria?

Il dottor Martínez: Le cellule progenitor sono abbastanza rilevanti per la conversazione di oggi, perché abbiamo fatto un sacco di lavoro con le linee cellulari. Molto lavoro è stato fatto in 2D e tradotto in 3D. Ma se si vogliono più modelli relativi e più dati predittivi, allora abbiamo bisogno di iniziare a coltivare le cellule primarie. Risulta che le celle primarie non funzionano molto bene in 2D. E anche nei modelli 3D, non vivono a lungo; a volte è possibile mantenerli in vita solo per pochi giorni prima di iniziare a morire. Quindi quello che entra in gioco è un buon biomateriale - e quello che intendo per "buono" è che è specifico per il tipo di cellula.

Lavoriamo molto con ricercatori sul cancro e patologi per capire qual è la composizione dei tessuti e dell'ambiente. Poi stabiliamo l'obiettivo e lavoriamo a ritroso - abbiamo bisogno di avere questo tipo di collagene, lamine, peptidi specifici, proteine, matrice extracellulare (ECM), o componenti ECM che permetteranno alle cellule di riconoscerli come fanno in un ambiente più nativo. Come hai detto a proposito del tuo lavoro con le matrici nel tuo dottorato di ricerca - questi sono tutti ingredienti chiave.

Sarebbe l'ideale se potessimo avere un materiale completamente sintetico dove è completamente definito chimicamente, ma siamo lontani da questo perché la natura ha fatto un lavoro fantastico nel fornire gli ambienti giusti per le cellule. Quindi siamo ancora lontani dall'imitazione completa di questo; ma possiamo imparare molto dalla natura per identificare gli ingredienti chiave affinché le cellule si comportino come fanno in uno scenario in vivo.

Medgadget: Quanto tempo hai tenuto in vita una cultura di cellule biostampate?

Dr. Martinez: Nell'ultimo studio, erano circa 90 giorni. In un altro studio che abbiamo fatto con le cellule cardiache, abbiamo confrontato la coltura di cardiomiociti primari nel modo tradizionale - che è morto dopo circa 4-5 giorni - con cardiomiociti coltivati che sono stati messi in un bioink amico del cuore. Siamo stati in grado di mantenere in vita quelle cellule per 28 giorni - un miglioramento significativo.

[E' davvero impressionante! Questo è abbastanza lungo da programmare le cellule attraverso vari protocolli di differenziazione e offre il potenziale per trasformare le cellule staminali in tipi di cellule specifiche all'interno di un ambiente di nicchia specificato, se abbinato alla precisione delle tecnologie di biostampa 3D.]

Medgadget: Qual è il prossimo passo della tua tecnologia? A cosa stai lavorando?

Signor Gatenholm: CELLINK ha acquisito alcune aziende, quindi c'è molto in cantiere. Il flusso di lavoro per la biostampa è costituito da quanto segue: 1) partendo dal progetto (il modello CAD), sia che si tratti del proprio progetto, da un archivio, o dal paziente (questo è probabilmente l'ideale), 2) poi si hanno l'inchiostro e le cellule - si mettono le cellule all'interno dell'inchiostro per un biomateriale carico di cellule che si carica nella stampante, 3) poi si carica il file, e 4) stampare il tessuto. E la quarta dimensione di cui molti parlano è la cultura. Questo flusso di lavoro è molto eccitante, ma ora stiamo anche aggiungendo la possibilità di testare i farmaci.

Abbiamo appena acquistato un'azienda chiamata Dispendix GmbH. Hanno sviluppato un rapido dispenser per nanolitri. Si tratta quindi di un sistema di erogazione ad alta produttività in cui è possibile prendere i tessuti stampati e inserirli all'interno del robot di erogazione e distribuire i composti. Si può vedere l'effetto dei composti sui tessuti.

Recentemente abbiamo anche sviluppato un sistema di imaging a cellule vive, che è un microscopio dove è possibile tracciare i tessuti per lunghi periodi di tempo. Per esempio, è possibile vedere gli effetti di un farmaco per molti, molti giorni o settimane. E' a base fluorescente e integrato con un'incubatrice. Utilizzando l'IA, conta le cellule e guarda la morfologia e il comportamento cellulare e vede se stanno producendo le proteine giuste e cose del genere. Dopo di che, è possibile confrontare i dati con quanto previsto, come ad esempio il proprio tessuto reale con il modello CAD per vedere se ci sono differenze.

Questa e' un'area. Dall'altro lato del nostro spettro è il lato genetico - sequenziamento del DNA e dell'RNA prima della biostampa e della creazione dei tessuti. È un flusso di lavoro molto ampio, ma stiamo stabilendo molte parti in parallelo. È molto eccitante perché tutti capiscono che per capire l'anatomia umana al di fuori del corpo è necessario entrare nell'ambiente 3D. Non è possibile rimanere in 2D; è già stato mostrato e provato.