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Il meccanismo di resistenza agli antibiotici mostra il tallone d'Achille

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Un team di ricerca internazionale guidato da scienziati dell'Università del Texas Health Science Center di Houston (UTHealth) ha scoperto come una proteina rilasciata da un super insetto mortale permette al microrganismo di percepire ed eludere l'attacco del sistema immunitario e dei farmaci antibiotici.

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La scoperta potrebbe portare allo sviluppo di nuove strategie contro gli enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE), che causano migliaia di morti solo negli Stati Uniti.

"Abbiamo scoperto il 'tallone d'Achille' di un importante agente patogeno associato all'ospedale e multifarmaco resistente ai farmaci", ha detto Cesar Arias, MD, PhD, professore alla McGovern Medical School di UTHealth e la cattedra di Herbert L. e Margaret W. DuPont sulle malattie infettive. "Identificando il principale mediatore della risposta contro gli antibiotici e la prima linea di difesa del nostro sistema immunitario, questo aprirà importanti vie di ricerca terapeutiche e diagnostiche contro questi organismi che sono associati a malattie in pazienti critici" Arias è l'autore principale dell'articolo pubblicato dai ricercatori negli Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze (PNAS), intitolato "Il rilevamento antimicrobico accoppiato con il rimodellamento della membrana cellulare media la resistenza agli antibiotici e la virulenza nell'Enterococcus faecalis"

La resistenza agli antibiotici rappresenta una delle principali minacce globali per la salute nel 21° secolo, hanno scritto gli autori. L'infezione da VRE è più comunemente associata alle impostazioni sanitarie ed è presente nell'ultimo rapporto del Centers for Disease Control. Si stima che la VRE infetti 54.500 persone negli Stati Uniti ogni anno e che abbia causato 5.400 morti nel 2017.

Gli enterococchi resistenti alla vancomicina sono maestri nell'evolversi per contrastare il nostro arsenale di farmaci antibiotici, e alcuni ceppi sono ora resistenti a tutti gli antimicrobici disponibili. "Gli enterococchi hanno sviluppato la resistenza sotto la pressione selettiva del moderno ambiente sanitario grazie alla loro plasticità genomica e alla capacità di acquisire e diffondere un ampio repertorio di determinanti della resistenza agli antibiotici", hanno spiegato gli autori. I punti più fini di come i batteri possono evolvere la resistenza non sono però così chiari. "Sappiamo che i batteri hanno sistemi di risposta innata di stress, ma non capiamo pienamente come queste risposte sono innescate per causare resistenza agli antibiotici", ha detto l'autore principale dello studio Ayesha Khan, uno studente di dottorato nel programma di microbiologia e malattie infettive presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences.

I batteri hanno sviluppato strategie evolutive per proteggere le loro membrane cellulari (CMs) dall'attacco degli antibiotici e dei peptidi antimicrobici (AMPs) prodotti dal sistema immunitario innato del corpo. I farmaci che agiscono sulla membrana cellulare includono la daptomicina (DAP), un antibiotico di prima linea che può essere l'unica opzione contro le infezioni VRE più radicate. Tuttavia, alcuni ceppi di Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium hanno ora sviluppato la DAP-resistance (DAP-R), che è legata a cambiamenti nella loro composizione e distribuzione del fosfolipide CM. Questo meccanismo è collegato al sistema di risposta allo stress LiaFSR che viene esposto dagli enterococchi e da altri batteri, e che è coinvolto nella regolazione dell'involucro cellulare e nella costruzione della resistenza ai farmaci e nell'adattamento ai fattori di stress ambientali.

"Abbiamo già dimostrato che il sistema LiaFSR regola la resistenza DAP e AMP negli enterococchi causando importanti cambiamenti nell'involucro delle cellule, comprese le alterazioni del contenuto di fosfolipidi CM e dell'architettura", ha scritto il team. "L'evoluzione sperimentale quantitativa ha dimostrato che i percorsi verso il DAP-R richiedono un'attivazione iniziale della risposta LiaFSR seguita da cambiamenti negli enzimi fosfolipidi"

La ricerca recentemente riportata dal team che utilizza ceppi clinici di VRE ha ora dimostrato come una proteina chiamata LiaX - "una proteina di funzione precedentemente sconosciuta" - viene rilasciata dai batteri VRE nell'ambiente, per rilevare la presenza di antibiotici come la daptomicina, e innescare la ristrutturazione della cellula batterica per prevenire la distruzione da parte del farmaco. LiaX, hanno scoperto, è uno dei principali attori del sistema LiaFSR.

"Il modo in cui la daptomicina funziona per uccidere i batteri non è completamente compreso", ha osservato Khan. "Sappiamo che i batteri hanno un 'setto di divisione', una regione al centro della cellula dove si dividono, e che la daptomicina si lega al setto per uccidere la cellula. Tuttavia, i batteri hanno imparato a distrarre l'antibiotico dal suo bersaglio" I nuovi risultati suggeriscono che LiaX potrebbe interrompere l'efficace legame con la daptomicina. "Chiamiamo LiaX il modulatore principale della resistenza, e fondamentalmente dice ai batteri di rimodellare il loro involucro protettivo delle cellule, facendo sì che la daptomicina si leghi lontano dal setto e permettendo alla cellula di sopravvivere", ha detto Khan.

Gli scienziati hanno notato che un particolare ceppo clinico di VRE, che era stato isolato da un paziente con un'infezione da VRE nel sangue, era inizialmente sensibile alla daptomicina, ma poi ha sviluppato una resistenza alla daptomicina dopo che il paziente era stato trattato con l'antibiotico. "Abbiamo osservato alti livelli di proteine al di fuori della cellula che si legavano all'antibiotico e che tornavano alla cellula per attivare la risposta allo stress", ha detto Khan.

I risultati suggeriscono che la proteina LiaX avvisa efficacemente i batteri quando sono presenti antibiotici. I ricercatori hanno anche scoperto che oltre a rilevare gli antibiotici, la proteina LiaX può anche segnalare quando una risposta immunitaria ha innescato la produzione di AMP, che agiscono per distruggere l'involucro cellulare, proprio come fa la daptomicina. "Quello che abbiamo rivelato è che non solo LiaX agisce come proteina sentinella che si aggancia alla daptomicina, ma può percepire i peptidi antimicrobici creati dal nostro sistema immunitario e suscitare la stessa risposta di ristrutturazione cellulare", ha detto Khan. "...le nostre scoperte sulla resistenza mediata da LiaX alla resistenza all'immunità innata potrebbero anche spiegare il fatto che alcuni ceppi di enterococchi clinici mostrano resistenza al DAP, anche in assenza di un'effettiva esposizione all'antibiotico", hanno suggerito i ricercatori.

I risultati collettivi indicano non solo che il VRE produce una proteina sentinella che può proteggere i batteri dagli antibiotici e dal sistema immunitario, ma che la sua protezione rende i batteri più letali durante l'infezione. "... in ambito clinico, i cambiamenti di LiaX potrebbero favorire la colonizzazione enterococcica, la resistenza contro i fattori di stress metabolici e l'immunità innata dell'ospite", hanno scritto gli investigatori.

Mentre la nuova ricerca dimostra come l'evoluzione batterica stia indirizzando l'aumento della resistenza e della resilienza ai farmaci, i risultati potrebbero anche aiutare i ricercatori a sviluppare nuove strategie terapeutiche. "In sintesi, i nostri risultati evidenziano il ruolo principale di una singola proteina nell'orchestrare la risposta dello stress dell'involucro cellulare agli antibiotici, influenzando l'adattamento della membrana e la virulenza", hanno concluso gli autori. "Questa funzione critica suggerisce che LiaX potrebbe essere un potenziale bersaglio per lo sviluppo di molecole antiadattamento che potrebbero potenzialmente ripristinare l'efficacia degli antimicrobici ampiamente utilizzati e migliorare i meccanismi di immunità innata per eliminare i batteri infettanti multifarmaci resistenti ai farmaci"