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#News
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Alcune sequenze genetiche non riescono ad analizzare grandi segmenti di DNA
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Esperti UTSW: le lacune nel sequenziamento dell'intero esoma clinico presso i principali laboratori commerciali sono indicative di un problema più ampio
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I punti salienti
La rianalisi dei campioni dei pazienti provenienti da tre laboratori statunitensi mostra che la maggior parte dei test non ha analizzato adeguatamente più di un quarto dei geni.
Le possibilità di rilevare un disturbo variavano molto a seconda dei geni che il laboratorio analizzava completamente in un determinato campione.
DALLAS, TX - I bambini che si sottopongono a sequenziamento genetico espansivo potrebbero non ottenere l'analisi approfondita del DNA che i loro genitori si aspettavano, dicono gli esperti dell'UT Southwestern Medical Center.
Una revisione dei test clinici di tre importanti laboratori statunitensi mostra che l'intero sequenziamento dell'esoma non riesce ad analizzare adeguatamente ampi segmenti di DNA, una carenza potenzialmente critica che può impedire ai medici di diagnosticare accuratamente i potenziali disturbi genetici, dall'epilessia al cancro.
La rianalisi di UT Southwestern mostra che ogni laboratorio ha esaminato in media in modo adeguato meno di tre quarti dei geni - 34, 66 e 69 per cento di copertura - e ha avuto lacune sorprendentemente ampie nella loro capacità di rilevare disturbi specifici.
I ricercatori dicono di aver condotto lo studio perché ritengono che le grandi differenze nella qualità dei test siano endemiche nel sequenziamento genetico clinico, ma non sono state ben documentate o condivise con i clinici.
"Molti dei medici che ordinano questi test non sanno che questo sta accadendo," dice Jason Park, MD, PhD, professore associato di patologia presso la UT Southwestern. "Molti dei loro pazienti sono giovani ragazzi con disturbi neurologici, e vogliono ottenere il test diagnostico più completo. Ma non si rendono conto che l'intero sequenziamento dell'exome può mancare qualcosa che un test genetico più mirato potrebbe trovare"
Il sequenziamento dell'intero esoma, una tecnica per l'analisi dei geni produttori di proteine, è sempre più utilizzato in ambito sanitario per identificare le mutazioni genetiche che causano la malattia, soprattutto nei bambini ma anche negli adulti con malattie rare o non diagnosticate. Tuttavia, Park dice che il processo di analisi completa dei circa 18.000 geni di un esoma è intrinsecamente difficile e soggetto a sviste. Circa la metà dei test non individua una mutazione.
Il nuovo studio pubblicato su Clinical Chemistry dà un'idea del perché alcune analisi potrebbero risultare negative.
I ricercatori hanno rianalizzato 36 test sull'exome dei pazienti condotti tra il 2012 e il 2016-12 da ciascuno dei tre laboratori clinici nazionali e hanno trovato risultati fortemente contrastanti e incoerenti con i quali sono stati completamente analizzati i geni. Un gene non è stato considerato completamente analizzato a meno che il laboratorio non abbia raggiunto una soglia accettata dal settore per un'analisi adeguata di tutto il DNA che codifica la proteina, che è definita come il sequenziamento di quel segmento almeno 20 volte per test.
In particolare, meno dell'1,5% dei geni sono stati completamente analizzati in tutti i 36 campioni. Una revisione dei test di un laboratorio ha mostrato che il 28% dei geni non sono mai stati esaminati adeguatamente e solo il 5% è sempre stato coperto. Un altro laboratorio ha coperto costantemente il 27% dei geni.
"E le cose cominciano davvero a cadere a pezzi quando si comincia a pensare di usare questi test per escludere una malattia", dice Park. "Un risultato negativo dell'esoma è privo di significato quando così tanti geni non vengono analizzati a fondo"
Ad esempio, le probabilità di individuare un disturbo epilettico da uno qualsiasi dei 36 test variavano ampiamente a seconda dei geni analizzati. Un laboratorio ha condotto diversi test sui pazienti che hanno esaminato completamente più di tre quarti dei geni associati all'epilessia, ma lo stesso laboratorio aveva altri tre campioni di pazienti in cui meno del 40 per cento sono stati completamente analizzati.
Tre test da un altro laboratorio sono risultati inferiori al 20 per cento.
"Quando abbiamo visto questi dati abbiamo fatto una pratica regolare per chiedere ai laboratori circa la copertura di geni specifici," dice Garrett Gotway, MD, PhD, un genetista clinico presso UT Southwestern che è l'autore corrispondente dello studio. "Non credo che ci si possa aspettare una copertura completa di 18.000 geni ogni volta, ma è giusto aspettarsi il 90% o più"
I risultati si basano su ricerche precedenti che hanno mostrato lacune e disparità simili nel sequenziamento dell'intero genoma, una tecnica che esamina tutti i tipi di geni, indipendentemente dal fatto che producano proteine.
Gotway dice che spera che i risultati spingano un maggior numero di medici a chiedere ai laboratori quali geni sono stati coperti e a spingere per una migliore coerenza nella qualità dei test. Incoraggia inoltre i medici - anche prima di ordinare il test - a considerare se l'intero sequenziamento dell'esoma è l'approccio migliore per il paziente.
"Gli esomi clinici possono essere utili in casi complessi, ma probabilmente non ne hai bisogno se un bambino ha l'epilessia e non ha altri problemi clinici complicanti", dice Gotway. "C'è una buona probabilità che il test dell'exoma risulti negativo e che i genitori siano ancora interrogati sulle basi genetiche della malattia del loro bambino"
In questi casi, Gotway suggerisce di ordinare un test genetico più piccolo che analizzi completamente un pannello di geni associati a quella malattia. Dice che sono meno costosi e che aiutano i medici a trovare le risposte.