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Efficacia e sicurezza di Lanabecestat per il trattamento della malattia di Alzheimer precoce e lieve

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1. Mentre ben tollerato nella malattia di Alzheimer precoce e lieve, l'inibitore BACE1 lanabecestat è stato generalmente inefficace nel rallentare il declino cognitivo e funzionale.

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Livello di valutazione delle prove: 1 (Eccellente)

Le placche amiloidi e i grovigli neurofibrillari definiscono le caratteristiche patologiche del morbo di Alzheimer (AD). Gli inibitori dell'enzima 1 (BACE1) del sito beta dell'enzima antiapplicazione (APP-cleaving enzyme 1) possono ridurre la formazione di peptidi Aβ. Pertanto, l'obiettivo degli studi randomizzati AMARNATH e DAYBREAK-ALZ, multicentrici globali, in doppio cieco, controllati con placebo, è stato quello di valutare l'efficacia e la sicurezza dell'inibitore BACE1 lanabecestat nel rallentare il deterioramento cognitivo e la progressione della malattia rispetto al placebo nei primi anni dell'AD. AMARANTH si è verificato nel corso di 104 settimane, e comprendeva individui in tutto lo spettro da AD-correlati decadimento cognitivo lieve (MCI) a lieve demenza AD. DAYBREAK-ALZ comprendeva anche pazienti affetti da demenza AD lieve, con un periodo di 78 settimane controllato con placebo, e un successivo periodo di 78 settimane durante il quale tutti i partecipanti sono passati al lanabecestat. I partecipanti sono stati stratificati in base allo stato cognitivo al basale e ugualmente randomizzati a dosi giornaliere di 20 mg di lanabecestat, 50 mg di lanabecestat o placebo. Gli strumenti di valutazione per determinare la riduzione di valore sono stati la scala cognitiva di valutazione della malattia di Alzheimer a 13 voci (ADAS-Cog13), Alzheimer Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL), Questionario delle attività funzionali (FAQ), Scala di valutazione integrata del morbo di Alzheimer (iADRS), Clinical Dementia Rating-sum of boxes (CDR-SB), Inventario Neuropsichiatrico (NPI), e Mini-Mental Status Examination (MMSE). Nel corso degli studi sono stati valutati anche gli eventi avversi segnalati, il peso e i segni vitali, gli esami di laboratorio, l'esame fisico (ad esempio, neurologico, dermatologico) e il suicidio. Infine, sono stati valutati i biomarcatori relativi ai marcatori amiloidi (CSF Aβ-42 e Aβ-40), il volume dell'ippocampo (MRI) e il carico amiloide (florbetapir PET). Il risultato principale è stato il cambiamento rispetto alla linea di base dell'ADAS-Cog13. Un totale di 2.218 partecipanti erano idonei per AMARANTH (età media [SD] = 71,3 [7,1] anni) e 1.722 erano idonei per DAYBREAK-ALZ (età media [SD] = 72,3 [7,0] anni). I punteggi cognitivi e funzionali di base erano simili in tutti gli studi, nonostante le differenze di stato di malattia, anche se tutti hanno ottenuto almeno un SD al di sotto della media della popolazione per il MCI e tre SD al di sotto per l'AD lieve. Entrambi gli studi sono stati interrotti anticipatamente per futilità, che probabilmente hanno avuto un impatto sui risultati. L'incidenza dei decessi è stata simile tra i gruppi di trattamento in entrambi questi studi; l'interruzione dello studio a causa di eventi avversi è stata più alta nel gruppo dei 50 mg di lanabecestat (differenza del 2,5%). In particolare, il gruppo di 50 mg di lanabecestat ha subito un aumento dell'ipopigmentazione dei capelli, ed entrambi i gruppi di lanabecestat hanno portato ad un numero maggiore di eventi psichiatrici emergenti. Per quanto riguarda le capacità cognitive e funzionali durante la durata degli studi, lanabecestat non ha rallentato il declino rispetto al placebo. Le braccia di trattamento 20mg e 50mg in AMARANTH hanno mostrato una perdita di volume ippocampale significativamente maggiore (-0,52% e -0,48%, rispettivamente) rispetto al placebo, ma questi risultati non sono stati osservati in DAYBREAK-ALZ. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze significative nelle misure cognitive e, in alcuni casi, è stato notato un peggioramento della funzione nei gruppi lanabecestat senza differenze distinguibili tra i due studi. Nonostante l'interruzione anticipata, questi grandi studi suggeriscono che l'inibitore BACE1 lanabecestat, inibitore del BACE1, non sembra servire come agente modificatore della malattia nelle condizioni attuali.