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NIST sviluppa un benchmark per il rilevamento di mutazioni genetiche legate a malattie gravi
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Molte malattie gravi, tra cui l'autismo, la schizofrenia e numerosi disturbi cardiaci, si ritiene che derivino dalla mutazione del DNA di un individuo. Ma alcune grandi mutazioni, che costituiscono ancora solo una piccola frazione del genoma umano totale, sono state sorprendentemente difficili da individuare.
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Ora, i ricercatori del National Institute of Standards and Technology (NIST) hanno sviluppato un modo per i laboratori di determinare con quale precisione possono rilevare queste mutazioni, che assumono la forma di grandi inserzioni ed eliminazioni nel genoma umano. Il nuovo metodo e il materiale di riferimento consentono ai ricercatori, ai laboratori clinici e agli sviluppatori di tecnologie commerciali di identificare meglio le grandi mutazioni del genoma che ora mancano e li aiuteranno a ridurre i falsi rilevamenti di mutazioni del genoma.
I ricercatori presentano il loro nuovo punto di riferimento in Biotecnologia della natura.
Gli scienziati del Progetto Genoma Umano hanno generato il primo genoma di riferimento alla fine degli anni Novanta, messo insieme da una collezione di sequenze genomiche di diversi individui. Quando gli scienziati mettono in sequenza il DNA, essi lo sminuzzano essenzialmente in modo casuale in pezzi più piccoli, che poi devono essere rimessi insieme come un puzzle.
I blocchi di costruzione del DNA includono quattro tipi di basi: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T), legate insieme per formare 23 cromosomi nelle cellule umane. Questi codici genetici contengono tutte le informazioni della vita. Per capire le basi genetiche di una data malattia, gli scienziati mettono in sequenza il DNA di una persona e lo confrontano con un genoma di riferimento. Le differenze tra la sequenza del DNA dell'individuo e il genoma di riferimento sono chiamate varianti. Alcune di queste varianti, che possono variare da inserzioni e delezioni di 50 a decine di migliaia di lettere (o basi) dei circa 6,4 miliardi di basi che compongono il genoma umano, si trovano ad essere collegate ad una malattia.
Negli ultimi otto anni, il Genoma guidato dal NIST in un consorzio Bottle consortium (GIAB), che comprende membri del governo federale, del mondo accademico e dell'industria, ha sviluppato parametri di riferimento del genoma umano intero per piccole varianti per sette individui. Per questo nuovo lavoro, il NIST ha lavorato con GIAB per sviluppare un nuovo benchmark per le inserzioni e le delezioni di grandi dimensioni. Per formare questo benchmark, il NIST ha integrato i risultati di 19 diversi approcci di analisi dei membri di GIAB, utilizzando i dati pubblici di GIAB provenienti da un insieme ben caratterizzato di DNA umano di una famiglia di ascendenza ebraica ashkenazita dell'Europa orientale (Materiale di riferimento NIST 8392).
Il NIST Genome in a Bottle Consortium è un consorzio pubblico-privato-accademico ospitato dal NIST per sviluppare l'infrastruttura tecnica (standard di riferimento, metodi di riferimento e dati di riferimento) per consentire la traduzione dell'intero sequenziamento del genoma umano nella pratica clinica. In questa animazione, imparate di più sul processo di sequenziamento del genoma e perché gli standard sono una parte così importante di questo processo.
"Proprio come un'azienda che produce righelli può confrontare il proprio righello con un bastoncino di misurazione standard per assicurarsi che stia misurando la distanza corretta, i laboratori clinici che eseguono il sequenziamento del DNA possono misurare il DNA del materiale di riferimento del NIST e confrontare la loro risposta a questo nuovo punto di riferimento per assicurarsi di misurare bene le grandi inserzioni e le delezioni", ha detto l'ingegnere biomedico del NIST Justin Zook.
I laboratori hanno rilevato accuratamente molte piccole inserzioni ed eliminazioni nel genoma per anni. Si potrebbe pensare che rilevare inserzioni e delezioni più grandi sarebbe più facile, ma in realtà è più difficile perché "le tecnologie di sequenziamento più utilizzate producono stringhe relativamente brevi di codice genetico, rendendo difficile ricostruire ciò che sta accadendo", dice Zook. Con le nuove tecnologie di sequenziamento del DNA, è ora possibile rilevare molti più inserimenti e delezioni di grandi dimensioni.
Immaginate il genoma come un libro. Il benchmark aiuta gli scienziati a individuare i grandi capitoli mancanti (capitoli cancellati) o non presenti nell'originale (capitoli inseriti).
"Il sequenziamento del DNA è come triturare il libro in pezzi più piccoli e poi cercare di trovare eventuali differenze tra il libro che è stato triturato e un libro simile, forse lo stesso libro prima che passasse attraverso le revisioni editoriali", ha detto Zook. Anche se il DNA è spezzato in pezzi più piccoli, le nuove tecnologie di sequenziamento del DNA rendono possibile la lettura dei pezzi più grandi, rendendo più facile trovare queste inserzioni e cancellazioni più grandi.
Il NIST Genome in a Bottle Consortium è un consorzio pubblico-privato-accademico ospitato dal NIST per sviluppare l'infrastruttura tecnica (standard di riferimento, metodi di riferimento e dati di riferimento) per consentire la traduzione dell'intero sequenziamento del genoma umano nella pratica clinica. In questa animazione, scoprite perché lo sviluppo di questi materiali di riferimento è così importante.
Questo benchmark per inserimenti e cancellazioni di grandi dimensioni migliorerà l'accuratezza delle tecnologie di sequenziamento del DNA e dei metodi di analisi, riducendo la probabilità di errori come falsi positivi e negativi. Un falso positivo significa rilevare un inserimento o una cancellazione nel genoma che non è reale, mentre un falso negativo significa non rilevare un cambiamento nel genoma quando è effettivamente presente.
La riduzione dei numeri falsi positivi e negativi è fondamentale, soprattutto in contesti clinici dove molte malattie come l'autismo, la schizofrenia e le malattie cardiovascolari sono state collegate a varianti strutturali. Ad esempio, se un laboratorio clinico sta sequenziando il DNA di un paziente, un falso negativo può portare a perdere il cambiamento del genoma che sta causando la malattia, portando a trattamenti non corretti.
In futuro, le applicazioni del benchmark aiuteranno i laboratori a individuare le varianti strutturali associate alla malattia convalidando i loro metodi.
Per i ricercatori del NIST, i passi successivi includono la caratterizzazione di regioni difficili del genoma che contengono sequenze ripetitive. Le tecnologie e i metodi delle sequenze di DNA continuano a migliorare, consentendo ai ricercatori di spingere nelle regioni più difficili del genoma e di identificare varianti strutturali più difficili da individuare.
Ma secondo Zook, questo è proprio il motivo per cui è divertente lavorare in questo settore, dato che le tecnologie sono cambiate e migliorate negli ultimi 30 anni. Egli ritiene che la collaborazione con GIAB sia la chiave di questi sforzi: "Tutto questo lavoro non sarebbe possibile se non fossimo in grado di collaborare con un gruppo di persone diverse con diverse aree di competenza"