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Il virus COVID-19 ha bisogno di colesterolo per invadere le cellule - cosa significa questo per le persone che prendono le statine

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Le persone che assumono farmaci che abbassano il colesterolo possono fare meglio di altri se prendono il nuovo coronavirus. Un nuovo studio suggerisce il perché: il virus si basa sulla molecola grassa per superare la membrana protettiva della cellula.

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Per causare la COVID-19, il virus SARS-CoV-2 deve farsi strada a forza nelle cellule delle persone - e ha bisogno di un complice. Il colesterolo, il composto ceroso meglio conosciuto per intasare le arterie, aiuta il virus ad aprire le cellule e a scivolare all'interno, riferisce il ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute Clifford Brangwynne.

Senza colesterolo, il virus non può intrufolarsi oltre la barriera protettiva di una cellula e causare l'infezione, il team scrive in un preprint pubblicato su bioRxiv. Il lavoro, che ha ricreato la fase iniziale dell'infezione in cellule coltivate in laboratorio, non ha ancora subito il processo di controllo scientifico di revisione tra pari.

"Il colesterolo è parte integrante delle membrane che circondano le cellule e alcuni virus, compresa la SARS-CoV-2. Ha senso che sia così importante per l'infezione", dice Brangwynne, un ingegnere biofisico della Princeton University.

La scoperta potrebbe essere alla base dei migliori risultati di salute visti nei pazienti COVID-19 che assumono farmaci per abbassare il colesterolo noti come statine, aggiunge. Anche se gli scienziati non hanno ancora stabilito il meccanismo responsabile, questo studio e un altro pubblicato lo scorso autunno suggeriscono che i farmaci impediscono alla SARS-CoV-2 di entrare nelle cellule negandole il colesterolo.

Questa scoperta dell'importanza del colesterolo potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare nuove misure provvisorie per trattare la COVID-19 fino a quando la maggior parte delle persone non saranno vaccinate, dice Brangwynne. Il lavoro potrebbe anche far luce su una strana caratteristica della malattia: la formazione di cellule giganti e composte trovate nei polmoni dei pazienti COVID-19. Nei loro esperimenti, gli scienziati hanno visto mega cellule simili emergere al microscopio

Imitare un'infezione virale

In tempi normali, il team di Brangwynne studia le forze fisiche che organizzano le molecole all'interno delle cellule. Ma nella primavera del 2020, il suo laboratorio, come molti altri in tutto il mondo, ha spostato l'attenzione, allenando la loro esperienza biologica sulla SARS-CoV-2. Hanno iniziato a studiare come le proteine virali e umane interagiscono, e come questa interazione permette alla SARS-CoV-2 di entrare nelle cellule. "Non siamo un laboratorio di virologia, non abbiamo mai lavorato in questo spazio prima, quindi abbiamo iniziato a pensare agli strumenti e agli approcci che abbiamo sviluppato e che potremmo usare", dice.

Il laboratorio di Brangwynne lavora spesso con cellule coltivate in laboratorio. Per simulare l'infezione da SARS-CoV-2, il suo team ha ingegnerizzato tali cellule per mostrare una delle due molecole, o la "proteina spike" virale o la proteina umana ACE2. (Per causare un'infezione, il virus deve fondere la sua membrana con quella di una cellula. Questo processo inizia quando le proteine spike incontrano il loro obiettivo cellulare, ACE2)

In laboratorio, i ricercatori hanno osservato come le cellule coltivate in laboratorio con queste proteine hanno interagito. In primo luogo, minuscoli tentacoli emergevano dalle cellule con ACE2 e si attaccavano alle proteine spike sulle cellule vicine. In questi punti, le due membrane cellulari si sono fuse e si sono formate delle aperture, permettendo al contenuto delle cellule di mescolarsi. Alla fine, le due cellule si sono fuse insieme - simile a come gli scienziati si aspettano che il virus si fonda con una cellula per infettarla.

I ricercatori, tra cui David Sanders, Chanelle Jumper e Paul Ackerman di Princeton, hanno cercato di interrompere questa fusione cellulare. Utilizzando un sistema automatizzato, hanno testato gli effetti di circa 6.000 composti, così come più di 30 modifiche alla proteina spike. Questi esperimenti e altri hanno suggerito che se la membrana della SARS-CoV-2 manca di colesterolo, il virus non può entrare nella sua cellula bersaglio.

Questa non è la prima prova che implica il colesterolo. Lo studio precedente, di un gruppo dell'Università della California, San Diego, ha trovato che la risposta immunitaria del corpo al virus produce un composto che impoverisce il colesterolo - ma in questo caso dalla membrana della cellula stessa, non da quella del virus.

"Il colesterolo è stato molto ben studiato come un fattore importante in un gran numero di infezioni virali", dice Peter Kasson, uno scienziato dell'Università della Virginia che studia i meccanismi fisici delle malattie virali. "La cosa interessante è che il ruolo del colesterolo nell'ingresso virale varia molto tra i virus" Non è chiaro esattamente come il colesterolo aiuti la SARS-CoV-2, ma comprendere questo processo potrebbe offrire indizi sulla biologia dell'infezione, dice Kasson, che non è stato coinvolto nella ricerca.

L'apparente effetto benefico delle statine si estende anche ad altre infezioni virali. Alcune ricerche suggeriscono che questi farmaci danneggiano il virus dell'influenza privandolo del colesterolo, dice Kasson. Ma questo potrebbe non essere l'unico modo in cui i farmaci possono alterare il corso delle infezioni virali, dice. "È un po' complicato perché le statine modificano anche la risposta immunitaria"

Misteriose mega cellule

Mentre gli esperimenti di Brangwynne correvano, il suo team ha notato qualcosa di strano. Le cellule continuavano a fagocitare l'una con l'altra, versando il loro contenuto insieme come uova rotte in una ciotola. Le cellule composte, note come syncytia, che sono apparse al microscopio assomigliano a quelle che si trovano nei tessuti sani, come il muscolo e la placenta, e in alcune malattie virali.

"La gente già sapeva che il virus COVID-19 creerà sincizi, ma i ricercatori sono stati in grado di visualizzare il processo in modo meraviglioso", dice Jennifer Lippincott-Schwartz, un capo gruppo senior al Janelia Research Campus di HHMI, che non era coinvolto nella ricerca. "La fusione cellula-cellula è di per sé un'area davvero poco studiata in biologia"

Gli esperimenti probabilmente illustrano come si formano le mega cellule trovate nei polmoni dei pazienti, dice. "La formazione di sincizi può essere molto dannosa nel caso della COVID, dove può distruggere i tessuti polmonari e portare alla morte"

Brangwynne dice che non è ancora chiaro se i sincizi giochino o meno un ruolo importante nella progressione della COVID-19. Ma, scrive il suo team, la scoperta del contributo del colesterolo potrebbe aiutare gli scienziati a combattere la malattia. "I nostri risultati sottolineano la potenziale utilità delle statine e di altri trattamenti [simili]"