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COVID-19: Gli scienziati identificano i geni umani che combattono l'infezione SARS-CoV-2

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La ricerca individua i geni che stimolano l'interferone e che controllano la replicazione del SARS-CoV-2.

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Gli scienziati della Sanford Burnham Prebys hanno identificato una serie di geni umani che combattono l'infezione SARS-CoV-2, il virus che causa la COVID-19. Sapere quali geni aiutano a controllare l'infezione virale può aiutare notevolmente i ricercatori a capire i fattori che influenzano la gravità della malattia e anche suggerire possibili opzioni terapeutiche. I geni in questione sono legati agli interferoni, i combattenti di prima linea del virus del corpo.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Molecular Cell.

"Volevamo ottenere una migliore comprensione della risposta cellulare alla SARS-CoV-2, compreso ciò che guida una risposta forte o debole all'infezione", dice Sumit K. Chanda, Ph.D., professore e direttore del programma di immunità e patogenesi alla Sanford Burnham Prebys e autore principale dello studio. "Abbiamo acquisito nuove conoscenze su come il virus sfrutta le cellule umane che invade, ma stiamo ancora cercando il suo tallone d'Achille in modo da poter sviluppare antivirali ottimali"

Poco dopo l'inizio della pandemia, i medici hanno scoperto che una debole risposta di interferone all'infezione da SARS-CoV-2 ha portato ad alcuni dei casi più gravi di COVID-19. Questa conoscenza ha portato Chanda e i suoi collaboratori a cercare i geni umani che sono attivati dagli interferoni, noti come geni stimolati dall'interferone (ISG), che agiscono per limitare l'infezione da SARS-CoV-2.

Sulla base delle conoscenze acquisite dalla SARS-CoV-1, il virus che ha causato un'epidemia mortale, ma relativamente breve, dal 2002 al 2004, e sapendo che era simile alla SARS-CoV-2, i ricercatori sono stati in grado di sviluppare esperimenti di laboratorio per identificare gli ISG che controllano la replicazione virale nel COVID-19.

"Abbiamo scoperto che 65 ISG controllavano l'infezione da SARS-CoV-2, compresi alcuni che inibivano la capacità del virus di entrare nelle cellule, alcuni che sopprimevano la produzione dell'RNA che è la linfa vitale del virus, e un gruppo di geni che inibivano l'assemblaggio del virus", dice Chanda. "Ciò che era anche di grande interesse era il fatto che alcuni degli ISG hanno esibito il controllo attraverso virus non correlati, come l'influenza stagionale, West Nile e HIV, che porta all'AIDS".

"Abbiamo identificato otto ISG che inibivano sia la replicazione di SARS-CoV-1 che di CoV-2 nel compartimento subcellulare responsabile dell'imballaggio delle proteine, suggerendo che questo sito vulnerabile potrebbe essere sfruttato per eliminare l'infezione virale", dice Laura Martin-Sancho, Ph.D., un associato postdottorato senior nel laboratorio di Chanda e primo autore di questo studio. "Questa è un'informazione importante, ma dobbiamo ancora imparare di più sulla biologia del virus e indagare se la variabilità genetica all'interno di questi ISG è correlata alla gravità del COVID-19"

Come passo successivo, i ricercatori esamineranno la biologia delle varianti di SARS-CoV-2 che continuano ad evolversi e minacciano l'efficacia del vaccino. Martin-Sancho nota che hanno già iniziato a raccogliere varianti per le indagini di laboratorio,

"È di vitale importanza non togliere il piede dal pedale degli sforzi di ricerca di base ora che i vaccini stanno aiutando a controllare la pandemia", conclude Chanda. "Siamo arrivati così lontano così velocemente grazie agli investimenti nella ricerca di base alla Sanford Burnham Prebys e altrove, e i nostri sforzi continui saranno particolarmente importanti quando, non se, si verificherà un'altra epidemia virale"

Riferimenti: "Functional Landscape of SARS-CoV-2 Cellular Restriction" di Laura Martin-Sancho, Mary K. Lewinski, Lars Pache, Charlotte A. Stoneham, Xin Yin, Mark E. Becker, Dexter Pratt, Christopher Churas, Sara B. Rosenthal, Sophie Liu, Stuart Weston, Paul D. De Jesus, Alan M. O'Neill, Anshu P. Gounder, Courtney Nguyen, Yuan Pu, Heather M. Curry, Aaron L. Oom, Lisa Miorin, Ariel Rodriguez-Frandsen, Fan Zheng, Chunxiang Wu, Yong Xiong, Matthew Urbanowski, Megan L. Shaw, Max W. Chang, Christopher Benner, Thomas J. Hope, Matthew B. Frieman, Adolfo García-Sastre, Trey Ideker, Judd F. Hultquist, John Guatelli e Sumit K. Chanda, 13 aprile 2021, Molecular Cell.

DOI: 10.1016/j.molcel.2021.04.008

Altri autori dello studio includono Lars Pache, Anshu P. Gounder, Courtney Nguyen, Yuan Pu, Heather M. Curry, Paul D. De Jesus, Ariel Rodriguez-Frandsen e Xin Yin alla Sanford Burnham Prebys. Altri autori includono Mary K. Lewinski, Charlotte A. Stoneham, Aaron L. Oom e John Guatelli presso l'Università della California a San Diego e il VA San Diego Healthcare System; Mark Becker, Thomas J. Hope e Judd F. Hultquist presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine; Dexter Pratt, Christopher Churas, Sara B. Rosenthal, Sophie Liu, Fan Zheng, Max W. Chang, Christopher Benner, Trey Ideker e Alan M. O'Neill presso l'Università della California San Diego; Lisa Miorin, Matthew Urbanowski, Megan L. Shaw e Adolfo García-Sastre presso la Icahn School of Medicine al Monte Sinai; Stuart Weston e Matthew B. Frieman presso l'Università del Maryland School of Medicine; e Chunxiang Wu e Yong Xiong alla Yale University.

La ricerca è stata sostenuta da DoD sovvenzioni W81XWH-20-1-0270; DHIPC: U19 AI118610; e Fluomics/NOSI: U19 AI135972. È stato anche sostenuto da generose donazioni filantropiche di Dinah Ruch e Susan & James Blair, dalla JPB Foundation, dall'Open Philanthropy Project (borsa di ricerca 2020-215611 (5384)) e da donatori anonimi. Un ulteriore supporto è stato fornito dalla sovvenzione DARPA HR0011-19-2-0020 e dal CRIP (Center for research on Influenza Pathogenesis), un centro di eccellenza finanziato dal NIAID per la ricerca e la sorveglianza dell'influenza (CEIRS, contratto # HHSN272201400008C). Questo lavoro è stato inoltre supportato dalle seguenti sovvenzioni alla Northwestern University Feinberg School of Medicine: un supplemento CTSA a NCATS: UL1 TR002389; un supplemento CTSA a NUCATS con il generoso sostegno della famiglia Dixon: UL1 TR001422; e un supplemento del Cancer Center: P30 CA060553. Un ulteriore supporto è stato fornito dalla seguente sovvenzione a JG presso UC San Diego: NIH grant R37AI081668. Questo lavoro è stato sostenuto anche da una generosa sovvenzione del James B. Pendleton Charitable Trust.