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La perdita di ormoni placentari influenza lo sviluppo del cervello e aumenta il rischio di disturbi neurocomportamentali

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La ricerca recentemente riportata nei topi è la prima a fornire la prova diretta che la perdita di un ormone placentare può alterare lo sviluppo del cervello a lungo termine nella prole.

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Lo studio, guidato da ricercatori del laboratorio di Anna Penn, MD, PhD, ora alla Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, e precedentemente al Children's National Hospital di Washington, D.C. ha scoperto che la riduzione delle quantità di un singolo ormone chiamato allopregnanolone (ALLO) nella placenta ha causato alterazioni del cervello e del comportamento nella prole maschile che assomigliano ai cambiamenti visti in alcune persone con disturbo dello spettro autistico (ASD). Il cervello fetale in via di sviluppo incontrerebbe normalmente l'ormone nella seconda metà della gravidanza, e i ricercatori hanno anche dimostrato che entrambi i cambiamenti strutturali e comportamentali del cervello nella prole maschile potrebbe essere impedito con una singola iniezione di ALLO dato durante la tarda gravidanza. Essi suggeriscono i loro risultati indicano il potenziale uso futuro di sostituzione dell'ormone placentare come un approccio per prevenire alcuni disturbi neurocomportamentali.

"Il nostro studio fornisce nuove e intriganti intuizioni su come la perdita di ormoni placentari - che accade nella nascita pretermine o se la placenta smette di funzionare bene durante la gravidanza - può portare a cambiamenti strutturali a lungo termine nel cervello che aumentano il rischio di autismo o altri disturbi neuropsichiatrici", ha detto Claire-Marie Vacher, PhD, assistente professore di scienze neonatali nel Dipartimento di Pediatria della Columbia University's Vagelos College of Physicians and Surgeons. "Ciò che è incoraggiante è che questi disturbi possono essere prevenibili se diagnosticati e trattati presto" Vacher è l'autore principale del documento del team pubblicato su Nature Neuroscience, che si intitola "La funzione endocrina placentare modella lo sviluppo cerebellare e il comportamento sociale", in cui gli autori concludono: "La sostituzione dell'ormone placentare potrebbe offrire nuove opportunità terapeutiche per prevenire successivi disturbi neurocomportamentali"

È stato dimostrato che la nascita pretermine aumenta il rischio di disturbi dello spettro autistico e altri problemi di sviluppo, in particolare nei maschi. Più un bambino è prematuro, maggiore è il rischio di deficit motori o cognitivi.

Allo stesso modo, gli autori hanno scritto: "La disfunzione o patologia della placenta è stata associata a un neurosviluppo anormale, ma i meccanismi causali rimangono in gran parte sconosciuti" La placenta è un organo che fornisce al feto ossigeno e nutrienti e rimuove i prodotti di scarto. Produce anche ormoni, tra cui alti livelli di ALLO in tarda gravidanza che possono influenzare lo sviluppo del cervello. Penn, ora L. Stanley James Professore Associato di Pediatria alla Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons e capo della neonatologia alla Columbia e NewYork-Presbyterian Morgan Stanley Children's Hospital, ha coniato il termine "neuroplacentologia" per descrivere questo nuovo campo di ricerca che collega la funzione placentare allo sviluppo del cervello.

Circa uno su 10 bambini è nato prematuramente - ed è quindi privo di normali livelli di ALLO e altri ormoni - e molte altre gravidanze hanno scarsa funzione placentare. Tuttavia, come hanno notato gli autori, gran parte della ricerca che collega la funzione placentare compromessa a lesioni cerebrali si è concentrata sullo scambio di gas o programmazione nutrizionale e trascurato il ruolo neuroendocrino chiave della placenta. "Molti eventi, tra cui infezioni, malnutrizione e anomalie genetiche, possono interrompere la funzione placentare o, come nella nascita pretermine, possono cambiare bruscamente l'ambiente ormonale del cervello in via di sviluppo", hanno scritto gli autori. "Tali cambiamenti potrebbero alterare lo sviluppo precoce del cervello o aumentare la suscettibilità del cervello immaturo ai danni"

Il team ha ragionato sul fatto che ALLO, un modulatore del recettore GABA-A (GABAAR) derivato dal progesterone, potrebbe rappresentare un "ormone placentare chiave nella formazione del cervello fetale" Studi precedenti hanno scoperto che nel cervello adulto l'attività di ALLO aumenta l'inibizione GABAergica, producendo effetti sedativi, ansiolitici, anestetici e anticonvulsivanti. E, come i ricercatori hanno ulteriormente sottolineato, "Un ampio corpo di prove suggerisce che ALLO, attraverso la segnalazione GABAAR, è anche un potente regolatore di molti processi di neurosviluppo ...".

Per il loro studio appena riportato i ricercatori hanno creato un modello di topo in cui sono stati in grado di diminuire selettivamente la produzione di ALLO durante la gravidanza in modo che alcuni cuccioli di topo in via di sviluppo sono stati esposti a sufficiente ALLO placentare, mentre altri non erano. I risultati hanno mostrato che quando i feti maschi e femmine sono stati entrambi sottoposti a carenza di ALLO, i topi maschi - ma non le femmine - hanno mostrato comportamenti simili all'autismo dopo la nascita.

Lavorando con collaboratori negli Stati Uniti, Francia e Canada, il laboratorio Penn ha analizzato lo sviluppo del cervello e gli esiti comportamentali a lungo termine nella prole. I loro studi hanno mostrato che la prole maschile che aveva mancato l'esposizione placentare ALLO aveva cambiamenti strutturali nel cervelletto, una regione del cervello che coordina il movimento ed è stata collegata all'autismo, mentre i loro compagni di cucciolata no. "In particolare, abbiamo osservato l'ispessimento delle guaine mieliniche, il rivestimento lipidico che protegge le fibre nervose e accelera la segnalazione neurale", ha detto Vacher. Lo stesso tipo di ispessimento è anche noto per verificarsi transitoriamente nel cervelletto di alcuni ragazzi con autismo.

Il grado di ispessimento della mielina nei topi maschi giovani correlati con comportamento anormale, i ricercatori hanno trovato. Più la guaina era ispessita (come misurato dai livelli di proteine mieliniche), più i topi maschi hanno esibito comportamenti simili all'autismo, come la socievolezza diminuita e le attività ripetitive.

"Il nostro modello sperimentale dimostra che la perdita di ALLO placentare altera lo sviluppo cerebellare, compreso lo sviluppo della materia bianca", ha commentato Penn. "Lo sviluppo della materia bianca cerebellare avviene principalmente dopo la nascita, quindi collegare un cambiamento nella funzione placentare durante la gravidanza con impatti persistenti sullo sviluppo cerebrale successivo è un risultato particolarmente sorprendente. I risultati forniscono un nuovo modo di comprendere la scarsa funzione placentare. Cambiamenti sottili ma importanti durante la gravidanza o dopo il parto possono mettere in moto disturbi del neurosviluppo che i bambini sperimentano più tardi nella vita"

Per determinare se cambiamenti simili potrebbero essere evidenti nei neonati umani, i ricercatori hanno esaminato i tessuti cerebellari post-mortem di neonati pretermine e a termine che erano morti subito dopo la nascita. Hanno trovato cambiamenti simili nelle proteine del cervello quando hanno confrontato il tessuto del cervelletto di bambini maschi nati pretermine, e maschi da full-term. "Il confronto del cervelletto di neonati pretermine umani maschi e femmine ha anche mostrato un'alterazione del marcatore di mielinizzazione legata al sesso, suggerendo somiglianze tra l'insufficienza placentare ALLO del topo e lo sviluppo del cervello pretermine umano", hanno dichiarato gli scienziati.

I ricercatori hanno anche condotto esperimenti per indagare il potenziale terapeutico della somministrazione di ALL nel loro modello preclinico. Hanno scoperto che la prole maschile dei topi data una singola iniezione di ALLO in tarda gravidanza ha dimostrato meno comportamenti simili all'autismo. Risultati simili sono stati visti dopo un'iniezione di muscimolo, un farmaco che aumenta la funzione dei recettori GABA, gli stessi recettori che rispondono a ALLO. Anche i livelli di proteina mielinica nel cervelletto in via di sviluppo si sono normalizzati con il trattamento. "Il nostro studio definisce empiricamente un ruolo critico per uno specifico ormone placentare che può alterare lo sviluppo del cervello fetale nella tarda gestazione con conseguenze sullo sviluppo postnatale", hanno concluso. "I nostri risultati supportano la potenziale utilità terapeutica della somministrazione di ALLO durante la gestazione se ALLO o i suoi precursori sono determinati a essere bassi (come potrebbe verificarsi con l'insufficienza placentare cronica), ma, inoltre, suggeriscono la necessità di mantenere l'esposizione fetale di ALLO entro una finestra fisiologica adeguata", ha osservato il team.

Essi suggeriscono che la comprensione sia come specifici ormoni placentari forma normale sviluppo del cervello, e come perdita placentare o disfunzione contribuisce alle menomazioni neurologiche in quelli nati estremamente pretermine o dopo gravidanze compromessa porrà le basi per lo sviluppo di strategie di sostituzione ormonale per mantenere un normale ambiente di sviluppo e prevenire danni a lungo termine nel comportamento neurologico.

Penn ha inoltre dichiarato: "Identificare quando i livelli ormonali chiave sono anormali, e capire come e quando regolare questi livelli, fornisce l'opportunità di intervenire. Eseguire ulteriori studi con il nostro modello di topo, e misurare i livelli ormonali nelle mamme e nei bambini, può portare a un trattamento più precoce per ridurre o prevenire danni cognitivi e comportamentali a lungo termine nei feti e nei neonati ad alto rischio"

"Questo studio è un primo passo importante per capire come gli ormoni placentari possono contribuire a specifici esiti neurocomportamentali umani", ha detto il co-autore dello studio Vittorio Gallo, PhD, direttore accademico ad interim del Children's National Hospital e direttore ad interim del Children's National Research Institute. "Non vediamo l'ora di continuare la nostra collaborazione con la dottoressa Penn e il suo team per aiutare a definire come i neuroni cerebellari e la glia rispondono a fattori ambientali, compresa la funzione placentare, che possono compromettere il cervello in via di sviluppo"