CARATTERE SPECIALE - Tendenze dei test analitici nel 2022 - 219 Changebridge Rd, Montville, NJ 07045, USA

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Alcami offre servizi completi per supportare lo sviluppo di prodotti farmaceutici biologici dai programmi preclinici/iniziali alla fase commerciale. I suoi servizi di test bioanalitici sono progettati per supportare lo sviluppo di sostanze e prodotti farmaceutici, la convalida e l'analisi di routine, comprese le materie prime associate, gli eccipienti, i componenti e i prodotti finiti. I programmi tipici includono proteine terapeutiche, peptidi e prodotti di acido nucleico. Le capacità consistono in saggi basati su cellule con flussi di lavoro associati di coltura cellulare, ELISA, elettroforesi, analisi degli aminoacidi, HPLC/UPLC con varie modalità di rilevamento come UV/PDA, CAD, ELSD, RI, FLD e MS.

"Alcami utilizza la MS ad alta risoluzione per l'analisi della massa intatta. Eseguiamo test di identità delle modifiche post-traslazionali, analisi dei glicani e mappatura dei peptidi", spiega Katie Schlipp, Vice Presidente, Laboratory Operations, Alcami. "Inoltre, questi prodotti sono comunemente analizzati mediante cromatografia ad accoppiamento ionico, cromatografia a scambio ionico e approcci basati sulla PCR"

Alcami offre anche un high-throughput sviluppo del metodo per lo screening efficiente di solventi e colonne. Questa piattaforma permette ad Alcami di selezionare rapidamente i parametri ottimali e sviluppare metodi robusti e adatti al controllo qualità in tempi molto più brevi, dice la signora Schlipp.

Ci sono alcune tendenze chiave specifiche del mercato che Alcami sta vedendo nel settore. Una è la necessità di studi di compatibilità microbica in uso o di miscele. Uno studio microbico in uso ha lo scopo di valutare la crescita di un basso livello di microrganismi inoculati nel prodotto diluito durante il tempo di attesa per rappresentare la contaminazione involontaria durante la reidratazione o la diluizione del prodotto.

Questi studi determinano se il prodotto sosterrà la crescita e/o la proliferazione di questa contaminazione involontaria durante il periodo di attesa prima della somministrazione al paziente. "Il nostro team di esperti può supportare la progettazione sperimentale e l'esecuzione di studi in uso e fornire una relazione scientifica finale per il deposito del nostro cliente", dice.

Una seconda tendenza è un aumento della necessità di monitoraggio ambientale. "La crisi sanitaria globale scatenata dalla pandemia COVID-19 ha aumentato la domanda di formulazioni farmaceutiche sterilizzate e di progressi scientifici nella tecnologia delle camere bianche", dice la signora Schlipp. "Gli esperti di Alcami possono guidare i clienti attraverso il rigoroso quadro normativo associato allo spazio della camera bianca e fornire un supporto specificamente adattato alle esigenze di ogni camera bianca per garantire che qualità, sicurezza ed efficacia siano mantenute."

Aggiunge che un programma di monitoraggio ambientale di successo inizia con l'appropriata valutazione del rischio, la qualificazione e le attività di certificazione per lo spazio e le utilità che gettano le basi per i test di routine. A tal fine, Alcami fornisce supporto nella placcatura del personale, nel campionamento eseguito durante le attività produttive del cliente, e la competenza negli sforzi di bonifica in caso di eventi sfortunati come il guasto ai sistemi HVAC.

Oltre a queste capacità, Alcami sta investendo in nuove capacità, tra cui l'ultracentrifugazione analitica, UV a lunghezza d'onda variabile per le determinazioni A260/A280, e nuovi strumenti Tandem Quadrupole e QTOF come parte di una ristrutturazione di 16.000 piedi quadrati nel suo laboratorio di Durham, NC, che sarà commissionata all'inizio di quest'anno.

Insieme ai significativi investimenti in capacità analitiche ed espansioni, Alcami ha recentemente annunciato l'acquisizione di Masy BioServices. "Lo stoccaggio GMP è un bisogno critico nell'industria farmaceutica", dice la signora Schlipp. "Masy offre uno stoccaggio a temperatura GMP sicuro e strettamente controllato da -196°C a 70°C, comprese tutte le condizioni di stabilità ICH, per vari materiali tra cui vaccini, biofarmaci, banche di cellule, tessuti, composti e dispositivi medici. Inoltre, i servizi di supporto farmaceutico attraverso Masy includono la calibrazione delle attrezzature, progetti di convalida e qualificazione su larga scala, il sistema di monitoraggio SenseAnywhere, la vendita e il noleggio delle attrezzature"

I test analitici sono una parte cruciale del processo di sviluppo dei farmaci sia per le piccole che per le grandi molecole. E, Muhammad Asif, PhD, direttore esecutivo, R&S analitico e controllo qualità, Ascendia Pharmaceuticals, dice che i test analitici di Ascendia hanno salvato importanti programmi di sviluppo di farmaci. Per esempio, Ascendia ha sviluppato metodi che hanno previsto e aiutato a controllare il rilascio in vivo in funzione del tempo di un farmaco iniettabile che precipita nel sito di iniezione e viene rilasciato lentamente. "Tali iniezioni sito-specifiche stanno diventando sempre più comuni e sono fatte in un organo specifico, giunto o spazio intervertebrale", dice il dottor Asif. "Questi farmaci sono intenzionalmente progettati per precipitare o coagulare per fornire il massimo effetto al sito di iniezione senza creare tossicità indesiderata abbassando l'assorbimento sistemico"

Sia che si tratti di testare farmaci liposomiali o farmaci incorporati in un polimero, Ascendia ha metodi per analizzare il contenuto e il rilascio di farmaci. La cromatografia ad alta velocità come la Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC) e la Ultra High Performance Liquid Chromatography (UHPLC) non solo riduce il tempo, ma anche l'uso di solventi organici, spiega il dottor Asif. Inoltre, la maggiore selettività offerta da tali tecniche, in molti casi, permette di sostituire un solvente come l'acetonitrile, che ha una maggiore tossicità con un solvente meno tossico come il metanolo. "In realtà, Ascendia ha un programma in atto per sostituire l'acetonitrile con un solvente più ecologico, il metanolo, ovunque sia possibile"

Con 50 anni di esperienza nella produzione in loco di anticorpi e nei servizi di convalida/immunoanalisi, Bethyl Laboratories (un marchio di Fortis Life Sciences) ha sostenuto le industrie biofarmaceutiche/biotecnologiche e i ricercatori accademici per i loro saggi immunologici. I laboratori interni di controllo qualità (QC) convalidano gli anticorpi prodotti da Bethyl per diversi metodi di immunoanalisi, come western blot, immunoprecipitazione, citometria a flusso e immunoistochimica (IHC). Il laboratorio IHC a servizio completo di Bethyl può fissare e trattare i tessuti per l'inclusione, il sezionamento istologico ed eseguire analisi di immunocolorazione di una serie di analiti. Recentemente, Bethyl ha introdotto l'IHC multiplex fluorescente basato sul sistema di amplificazione tiramidale (mIHC) ai suoi servizi di validazione/analisi IHC.

"L'mIHC sta diventando uno strumento chiave nella comprensione delle interazioni cellulari nel processo di scoperta e sviluppo dei farmaci, ad esempio l'interazione delle cellule immunitarie con le cellule tumorali nel microambiente tumorale", afferma il direttore senior dell'immunoistochimica e della patologia digitale, il dottor Mike Spencer, che supervisiona i servizi di analisi IHC presso i Bethyl Laboratories. "Di conseguenza, abbiamo investito molti sforzi per espandere il nostro servizio mIHC, migliorando l'efficienza della costruzione e dell'ottimizzazione del pannello target e diminuendo i tempi di consegna"

Egli descrive uno dei recenti servizi che Bethyl ha fornito a un cliente che aveva bisogno di colorare microarray di tessuto contenenti campioni di controllo e patologici per analizzare lo stato delle cellule infiltranti immunitarie. Questo è stato fatto utilizzando un pannello multiplex composto da anticorpi precedentemente convalidati che sono stati tradotti al tipo di campione del cliente. "Siamo stati in grado di ottimizzare rapidamente/efficacemente un pannello di anticorpi per determinare il numero di cellule T e fenotipizzare diversi sottotipi di cellule T all'interno dei campioni", spiega. "La nostra capacità di passare in modo efficiente dall'ottimizzazione all'immunocolorazione dei campioni con la nostra esperienza mIHC ha fatto risparmiare al cliente mesi di tempo, campioni preziosi e altre risorse"

Il laboratorio di servizi IHC di Bethyl utilizza scanner automatizzati di vetrini interi per l'imaging delle sezioni di tessuto colorate. Questo permette l'analisi dell'intera sezione invece di regioni selezionate di interesse, fornendo un quadro più completo dei marcatori e delle loro relazioni spaziali, dice il dottor Spencer. Questo è particolarmente importante, poiché l'eterogeneità del tessuto (ad esempio, nei tumori) è una delle principali preoccupazioni nell'analisi dell'immunocolorazione. "L'automazione permette anche la coerenza e l'affidabilità tra e tra i campioni. Con la combinazione di sistemi di imaging nel nostro laboratorio, abbiamo la capacità di ottenere immagini in campo chiaro macchiate singolarmente, immagini fluorescenti single-plex o immagini multiplex" Queste immagini di interi vetrini vengono poi caricate in un database di immagini, che il cliente utilizza per visualizzare o scaricare i dati mIHC per l'analisi a valle.

Catalent offre una vasta gamma di soluzioni analitiche per piccole e grandi molecole, dai test compendiali agli estraibili e rilasciabili e ai saggi basati sulle cellule. Le capacità specializzate includono la gestione di sostanze controllate, composti altamente potenti, così come API sensibili a temperatura, luce, pH e ossigeno.

Secondo Jeff Schwartzenhauer, Analytical Group Leader - Product Development, Catalent, l'azienda ha una vasta esperienza e le capacità di eseguire test analitici su una varietà di modalità di dosaggio tra cui mRNA, mAbs, prodotti di terapia cellulare e genica, e diverse forme di dosaggio, compresi i dosaggi solidi orali (capsule, compresse, softgel), prodotti per inalazione e iniettabili. Catalent ha anche esperienza nella caratterizzazione, che abbraccia tecniche dall'analisi a livello di residuo fino alla struttura di ordine superiore (HOS) utilizzando strumentazione all'avanguardia attraverso la spettroscopia, la biofisica, il biodosaggio e la spettrometria di massa.

Inoltre, Catalent offre l'identificazione in-house di particelle visibili utilizzando la moderna spettroscopia infrarossa a trasformata di Fourier (FTIR) e i microscopi Raman. "Il nostro team di scienziati forensi in carriera fornisce un livello di competenza che può rapidamente assistere nelle indagini ed evitare test di terze parti in outsourcing, il che riduce significativamente i ritardi", dice Todd Stone, PhD, Direttore, Sviluppo analitico, Catalent Biologics.

Per quanto riguarda i prodotti biologici, Catalent impiega due analisi avanzate di spettrometria di massa (MS) a sostegno dello sviluppo del processo della sostanza farmaceutica e dell'HOS. "La copertura della proteina della cellula ospite (HCP) è tipicamente eseguita utilizzando saggi su gel 2D, ma soffre di carenze che impediscono una vera misura delle specie HCP coinvolte", dice il dottor Stone. "Catalent utilizza un approccio MS, che fornisce una valutazione più approfondita, con una profondità di informazioni sulla copertura, l'identità delle specie HCP e la potenziale quantificazione che supera il tradizionale metodo basato su gel, abbreviando al contempo la tempistica dell'analisi. Per l'HOS, Catalent utilizza un'etichetta covalente per decorare le molecole, seguita dalla MS ad alta risoluzione per esaminare le modifiche strutturali a causa delle sollecitazioni che si incontrano tipicamente nei processi di sostanze o prodotti farmaceutici"

Come esempio, un cliente con un bioterapeutico fast-track richiedeva la prova che un kit HCP standard fosse sufficiente per rilevare e quantificare la clearance nel suo processo di produzione della sostanza farmaceutica, descrive il dottor Stone. Procedere con l'approccio standard basato sul gel attraverso un laboratorio di terze parti ha superato la loro tempistica per il deposito. "Tuttavia, utilizzando l'innovativo approccio di copertura HCP basato su MS sviluppato e descritto in precedenza, Catalent è stata in grado di fornire le informazioni di supporto per consentire il deposito del cliente in molto meno tempo e rispettare la scadenza del deposito", dice.

La fornitura di informazioni si basa sulla tecnologia. Arvind Ramakrishnan, direttore di Lab Automation, Catalent, dice che la tecnologia e l'analisi offrono la possibilità di accedere ai dati grezzi in tempo quasi reale. "Avere accesso anticipato ai dati potrebbe potenzialmente de-rischiare progetti che potrebbero andare fuori dalle specifiche, il che a sua volta, fa risparmiare costi e tempo", dice. "La sostituzione di apparecchiature obsolete in laboratorio con dispositivi intelligenti aiuta i partner a condividere i flussi di dati con gli sponsor in tempo quasi reale. I flussi di dati risultanti potrebbero poi essere sfruttati utilizzando tecnologie di piattaforma non solo per informare gli sponsor sullo stato, ma anche per intervenire positivamente e salvare le corse che stanno andando fuori specifica. Catalent sta lavorando attivamente su idee proof-of-concept (PoC) per aumentare la maturità digitale dei progetti esterni"

Aggiunge che l'automazione e gli approcci analitici che utilizzano tecnologie low-code potrebbero aiutare a generare modelli predittivi in silico, anche prima dell'esecuzione dei campioni reali. "Avere modelli per prevedere i risultati prima dell'effettiva esecuzione dei campioni potrebbe aiutare le aziende a evitare costi di fallimento", dice il signor Ramakrishnan. "Catalent sta lavorando con i partner tecnologici per aiutare a raggiungere questo obiettivo attraverso il lavoro di simulazione PoC sulle piattaforme "Lab of the Future""

Quando si tratta di test, dispositivi come siringhe preriempite, autoiniettori e iniettori a penna hanno requisiti specifici della FDA. Per esempio, la maggior parte dei requisiti che circondano le prestazioni fisiche e meccaniche di una siringa preriempita per misurare attributi come la perdita, la rottura, la forza di estrusione e la resistenza allo scoppio è coperta dalla serie di norme ISO 11040. Molte di queste stesse misure meccaniche e di performance per gli iniettori automatici e a penna sono delineate nella serie di norme ISO 11608.

Un altro aspetto chiave di ISO 11040 per le siringhe Luer in vetro è il tema della connettività. Il processo di fabbricazione produce un cono Luer scivoloso e leggermente irregolare, che può avere problemi a formare una connessione sicura con alcuni componenti. Lo standard ISO affronta questo problema raccomandando che alcuni test Luer da ISO 80369-7 siano condotti per dimostrare un'adeguata connettività agli stessi componenti, che saranno attaccati alla siringa nella situazione d'uso reale. ISO 80369-7 sostituisce ISO 594.

La rapida crescita del mercato degli iniettabili ha anche portato la necessità di test più accurati sull'integrità della chiusura del contenitore (CCI) per soddisfare i requisiti deterministici CCI USP-NF<1207>, dice Chris Murphy, Marketing Manager, DDL, Inc. I quattro test deterministici principali includono:

Analisi dello spazio di testa - La valutazione dello spazio di testa della confezione tramite tecniche di analisi basate sul laser fornisce una misura quantitativa e non distruttiva di ossigeno, anidride carbonica, vapore acqueo o pressione interna nello spazio di testa di una confezione non porosa, rigida o non rigida.

Sempre più API entrano nella fase clinica senza cromoforo o con un cromoforo molto debole, dice Jerry "Jr." Mizell, direttore senior dei servizi analitici di Metrics Contract Services. "La necessità di metodi che abbiano una sensibilità adeguata per il dosaggio e le impurità potrebbe rappresentare un problema sostanziale", spiega. "Avere altri mezzi di rilevamento su un sistema HPLC, come il rilevamento di aerosol caricati (CAD), l'indice di rifrazione (RI) e la spettroscopia di massa (MS) sarà fondamentale in futuro per avere successo con i composti difficili"

Come esempio, dice che Metrics è stata recentemente sfidata da un progetto clinico con una struttura API molto semplice che non contiene alcun cromoforo e altamente reattiva quando esposta all'acqua e a diversi altri solventi organici. Inoltre, una delle impurità note e un intermedio di processo erano mutageni e dovevano essere controllati e analizzati a livelli molto bassi (ppm). Si sono dovuti adottare diversi approcci per il dosaggio e l'analisi delle impurità, tra cui la gascromatografia, la RI e la MS. La selezione del diluente e la preparazione del campione sono state impegnative a causa della natura reattiva dell'attivo. "Ma tutte le sfide sono state superate con il successo dello sviluppo e della convalida di tutti i metodi"

Mizell aggiunge che l'MS è anche uno strumento prezioso da possedere per un CDMO, dato che i requisiti della FDA per le nitrosammine sono un requisito che tutti i depositi NDA devono soddisfare. "Lo stesso si può dire per le impurità elementari, poiché è opportuno che un CDMO possieda la strumentazione ICP-OES e ICP-MS", dice.

"Salubrent Pharma Solutions è un CDMO di recente formazione che si concentra sul sostegno del passaggio verso i biologici e i farmaci personalizzati, dove i servizi di riempimento e finitura di piccoli lotti, combinati con processi API alimentati a lotti continui e la consegna just-in-time/diretta al paziente, garantiranno che i pazienti non rimangano mai senza le terapie salvavita di cui hanno bisogno", afferma Anand Padmanabhan, direttore dello sviluppo analitico di Salubrent. "A tal fine, Salubrent ha costruito il suo laboratorio di servizi analitici per soddisfare le esigenze di questo paradigma in evoluzione"

Oltre alla sua più ampia offerta di metodi di test analitici per le piccole molecole, Salubrent ha messo insieme un team di scienziati, e una strumentazione specifica, focalizzati sullo sviluppo di metodi analitici per le grandi molecole. Una sfida specifica nello sviluppo di queste terapie è l'identificazione delle impurità nelle sostanze farmaceutiche e nei prodotti finiti. Padmanabhan vede la gascromatografia (GC) come una tecnica analitica vitale in questo sforzo a causa della sua capacità di separare i composti volatili organici di una miscela di campioni (tipicamente sostanze farmaceutiche) e rilevarli, determinando così la loro presenza o assenza e/o quanto è presente. "La GC è anche utile nella determinazione della potenza, del tasso di dissoluzione, della verifica della pulizia, ecc. nei casi in cui i composti non possono essere rilevati usando l'HPLC UV", aggiunge.

L'analisi dei principi attivi che non hanno un cromoforo UV non può essere rilevata usando solo l'HPLC. "In quest'area, la GC è uno strumento utile, e aggiungendo la spettrometria di massa (MS), questo strumento diventa ancora più potente nell'identificazione delle impurità", secondo Padmanabhan. "Nel complesso, un composto viene identificato tramite GC-MS non solo confrontando il suo tempo di ritenzione con uno standard (GC), ma anche utilizzando il suo spettro di massa, rendendo la GC in combinazione con MS uno strumento analitico estremamente potente"

L'analisi GC/MS ha infinite applicazioni nei test dei materiali, nell'identificazione e nella certificazione. L'identificazione delle impurità organiche volatili è una delle applicazioni principali. Nell'industria farmaceutica, la GC/MS è usata nella ricerca e sviluppo, nella produzione e nel controllo di qualità. Nella chimica medicinale, la GC/MS è usata nella sintesi e nella caratterizzazione dei composti e nella biotecnologia farmaceutica.

"Salubrent ha le capacità di analisi degli strumenti GCHS e GC/MS e l'esperienza necessaria per gestire questi tipi di progetti complessi", dice il signor Padmanabhan, aggiungendo che vede i test ELISA di Salubrent, l'analisi della dimensione delle particelle Malvern Mastersizer e l'HPLC con capacità di quantificazione dell'impurità e della potenza del dosaggio PDA come chiave per sostenere la crescente attenzione dell'industria sui biologici e le terapie personalizzate.

SGS ha tre centri di eccellenza in Nord America che offrono test analitici per i prodotti biologici - situati in Pennsylvania, Illinois e Ontario, Canada - fornendo servizi in ogni fase del ciclo di vita di un prodotto, dalla valutazione della sicurezza della banca di cellule in fase iniziale e dalla caratterizzazione del prodotto allo sviluppo del metodo in fase successiva e al rilascio del prodotto GMP in fase finale.

Negli ultimi sette anni, il laboratorio chimico di SGS a Lincolnshire, IL, ha utilizzato ampiamente Pinnacle PCX, un sistema di derivatizzazione post-colonna di Pickering Laboratories che esegue l'analisi degli aminoacidi per singole materie prime e la valutazione di piccoli peptidi. Questo strumento ha sostituito il test di cromatografia su strato sottile (TLC) utilizzato in passato per monitorare le sostanze positive alla ninidrina, spiega Natalia Belikova, PhD, Analytical Services Director, SGS. "La tecnologia dello strumento di cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) è più specifica della TLC, ha una migliore sensibilità, è più veloce e costa meno. Questa strumentazione è stata utilizzata con successo anche per test di identificazione di piccoli peptidi, quando l'identificazione si basa su rapporti molari di aminoacidi noti e sulla presenza/assenza di altri aminoacidi noti."

Inoltre, il laboratorio SGS ha un diffrattogramma a raggi X D2-phaser (XRPD) di Bruker che viene utilizzato ampiamente per l'identificazione di diverse forme polimorfiche note di piccole molecole. "Ci permette anche di valutare la purezza degli API", dice. "Diversi clienti ci hanno chiesto di eseguire test di conferma che la struttura polimorfica degli ingredienti farmaceutici attivi non cambia quando un API viene incorporato nel prodotto farmaceutico finale durante il processo di produzione. Questa metodologia è utile quando i clienti ci chiedono di valutare se la conservazione della stabilità (sotto la Conferenza internazionale sull'armonizzazione o studi accelerati) influenza la forma polimorfica del principio attivo"

Triclinic Labs fornisce la caratterizzazione dei materiali sia cGMP che non cGMP di molecole organiche e inorganiche. Il laboratorio ha una registrazione DEA-Controlled Substance per i composti Schedule I-V e offre una varietà di tecniche, tra cui PXRD, NMR, TGA, DSC, DVS, SEM, EDX, IR, FT-IR, Raman (dispersivo, a bassa frequenza), microscopia ottica, digitale, a caldo e polarizzata, rotazione ottica, angolo di contatto, analisi delle dimensioni e della quantità delle particelle, HPLC, GC con spazio di testa, ICP-MS e una varietà di altre tecniche per identificare la composizione chimica, i contaminanti e le sostanze sconosciute.

La determinazione del cristallino nelle miscele amorfe è un requisito della FDA per dimostrare il controllo nella produzione chimica (CMC). Aeri Park, PhD, Chief Scientific Officer, Triclinic Labs, spiega che Triclinic ha sviluppato innumerevoli metodi quantitativi per determinare la presenza o l'assenza di polimorfi cristallini in miscele solide a livelli di rilevamento estremamente bassi e ben al di sotto della richiesta tipica della FDA del 5% in peso. Questi metodi sono poi utilizzati per rilasciare materiali per la produzione di prodotti farmaceutici.

1. Stati Uniti 5,55 miliardi di dollari Pharmaceutical Analytical Testing Outsourcing Market - Dimensione, quota e tendenze previste al 2027, Research and Markets, Feb. 1, 2021, https://www.globenewswire.com/en/news-release/2021/02/01/2167066/28124/en/United-States-5-55-Billion-Pharmaceutical-Analytical-Testing-Outsourcing-Market-Size-Share-Trends-Forecast-to-2027.html.