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Sensore: rilevamento precoce dell'Alzheimer fino a 17 anni in anticipo

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La malattia di Alzheimer ha un decorso privo di sintomi che dura dai 15 ai 20 anni prima della comparsa dei primi sintomi clinici. Utilizzando un sensore immuno-infrarosso sviluppato a Bochum, un team di ricerca è in grado di identificare i segni della malattia di Alzheimer nel sangue fino a 17 anni prima della comparsa dei primi sintomi clinici.

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Il sensore rileva l'errato ripiegamento del biomarcatore proteico amiloide-beta. Con il progredire della malattia, questo errato ripiegamento causa depositi caratteristici nel cervello, le cosiddette placche.

"Il nostro obiettivo è quello di determinare il rischio di sviluppare la demenza di Alzheimer in una fase successiva con un semplice esame del sangue, prima ancora che le placche tossiche si formino nel cervello, in modo da garantire l'avvio di una terapia in tempo", afferma il professor Klaus Gerwert, direttore fondatore del Centro per la diagnostica delle proteine (PRODI) della Ruhr-Universität Bochum. Il suo team ha collaborato allo studio con un gruppo del Centro tedesco di ricerca sul cancro di Heidelberg (DKFZ) diretto dal professor Hermann Brenner.

Il team ha pubblicato i risultati ottenuti con il sensore immuno-infrarosso sulla rivista Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. Questo studio è supportato da uno studio comparativo pubblicato sulla stessa rivista, in cui i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia complementare single-molecule array (SIMOA).

I ricercatori hanno analizzato il plasma sanguigno dei partecipanti allo studio ESTHER condotto nel Saarland alla ricerca di potenziali biomarcatori dell'Alzheimer. I campioni di sangue sono stati prelevati tra il 2000 e il 2002 e poi congelati. All'epoca, i partecipanti al test avevano un'età compresa tra i 50 e i 75 anni e non avevano ancora ricevuto una diagnosi di Alzheimer. Per lo studio attuale sono stati selezionati 68 partecipanti a cui era stata diagnosticata la malattia di Alzheimer durante i 17 anni di follow-up e sono stati confrontati con 240 soggetti di controllo senza diagnosi. L'équipe guidata da Klaus Gerwert e Hermann Brenner intendeva scoprire se i segni della malattia di Alzheimer fossero già presenti nei campioni di sangue all'inizio dello studio.

Il sensore immuno-infrarosso è stato in grado di identificare i 68 soggetti che in seguito hanno sviluppato il morbo di Alzheimer con un alto grado di precisione. A titolo di confronto, i ricercatori hanno esaminato altri biomarcatori con la tecnologia complementare e altamente sensibile SIMOA, in particolare il biomarcatore P-tau181, attualmente proposto come promettente candidato biomarcatore in vari studi. "Tuttavia, a differenza della fase clinica, questo marcatore non è adatto alla fase iniziale della malattia di Alzheimer senza sintomi", così Klaus Gerwert riassume i risultati dello studio comparativo. "Sorprendentemente, abbiamo scoperto che la concentrazione di proteina delle fibre gliali (GFAP) può indicare la malattia fino a 17 anni prima della fase clinica, anche se lo fa in modo molto meno preciso del sensore immuno-infrarosso" Tuttavia, combinando il misfolding dell'amiloide-beta e la concentrazione di GFAP, i ricercatori sono riusciti ad aumentare ulteriormente l'accuratezza del test nella fase senza sintomi.

I ricercatori di Bochum sperano che una diagnosi precoce basata sul misfolding dell'amiloide-beta possa aiutare ad applicare i farmaci per l'Alzheimer in una fase così precoce da avere un effetto significativamente migliore, come ad esempio il farmaco Aduhelm, recentemente approvato negli Stati Uniti. "Abbiamo in programma di utilizzare il test di misfolding per stabilire un metodo di screening per gli anziani e determinare il loro rischio di sviluppare la demenza di Alzheimer", afferma Klaus Gerwert. "La visione della nostra start-up betaSENSE, fondata di recente, è che la malattia possa essere fermata in una fase priva di sintomi, prima che si verifichino danni irreversibili" Anche se il sensore è ancora in fase di sviluppo, l'invenzione è già stata brevettata in tutto il mondo. BetaSENSE mira a portare il sensore immuno-infrarosso sul mercato e a farlo approvare come dispositivo diagnostico in modo che possa essere utilizzato nei laboratori clinici.

Approvato dalla FDA negli Stati Uniti nella primavera del 2021, il farmaco Aduhelm ha dimostrato di eliminare le placche di amiloide-beta dal cervello. Tuttavia, studi precedenti avevano dimostrato che aveva solo un effetto minore sui sintomi clinici, come la perdita di memoria e il disorientamento. Di conseguenza, nell'inverno del 2021 l'Agenzia europea per i medicinali ha deciso di non approvare il farmaco in Europa. "Finora gli studi clinici sui farmaci per l'Alzheimer sono falliti a decine, a quanto pare perché i test sulle placche utilizzati negli studi non segnalano la malattia in tempo", afferma Gerwert. "Sembra che le placche, una volta depositate, inducano danni irreversibili nel cervello" Nei test utilizzati finora, le placche vengono rilevate direttamente nel cervello con la complessa e costosa tecnologia della scansione PET o determinate indirettamente, in modo meno complesso, utilizzando le concentrazioni di biomarcatori proteici nel liquido cerebrospinale ottenuto in modo invasivo con la tecnologia ELISA o la spettrometria di massa. A differenza della diagnostica delle placche già consolidata, il sensore immuno-infrarosso indica il misfolding precoce dell'amiloide-beta, che causa la successiva deposizione della placca. "Tuttavia, è ancora controverso se questo misfolding sia la causa della malattia di Alzheimer o se sia solo un fattore di accompagnamento", sottolinea Gerwert. "Per l'approccio terapeutico, questa domanda è cruciale, ma è irrilevante per la diagnosi. Il misfolding indica l'insorgenza della malattia di Alzheimer"

"L'esatta tempistica dell'intervento terapeutico diventerà ancora più importante in futuro", prevede Léon Beyer, primo autore e dottorando del team di Klaus Gerwert. "Il successo delle future sperimentazioni farmacologiche dipenderà dal fatto che i partecipanti allo studio siano caratterizzati correttamente e non presentino ancora danni irreversibili al momento dell'ingresso nello studio"