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Uno studio identifica il modo in cui il virus dell'HIV elude i farmaci e l'immunità

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Una risposta immunitaria che probabilmente si è evoluta per aiutare a combattere le infezioni sembra essere il meccanismo che spinge il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in uno stato di latenza, in agguato nelle cellule solo per esplodere di nuovo, secondo quanto riferito dai ricercatori della Duke Health.

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Pubblicata il 14 novembre sulla rivista Nature Microbiology, l'équipe di ricerca fornisce nuovi spunti di riflessione sull'affascinante processo che rende l'HIV particolarmente furtivo, ma che potrebbe avere un ruolo anche in altre infezioni virali.

"L'HIV si è rivelato incurabile a causa di un piccolo numero di cellule T latentemente infettate dall'HIV che non vengono toccate né dai farmaci antivirali né dalla risposta immunitaria", ha dichiarato l'autore senior Bryan R. Cullen, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Genetica Molecolare e Microbiologia della Duke University School of Medicine.

"Queste cellule, che sono molto longeve, possono emergere spontaneamente dalla latenza e iniziare a produrre l'HIV anche anni dopo l'infezione, rendendo così necessario l'uso di antiretrovirali per tutta la vita", ha detto Cullen. "L'origine di queste cellule infettate in modo latente è rimasta sconosciuta nonostante i notevoli sforzi"

Le scoperte di Cullen e colleghi offrono importanti spunti di riflessione, indicando un complesso proteico chiamato SMC5/6, che è coinvolto nella funzione e nella riparazione dei cromosomi di una cellula ospite.

L'HIV entra nell'organismo, infetta le cellule T CD4+ del sistema immunitario, quindi produce una molecola di DNA di lunghezza genomica che integra nel cromosoma di una cellula ospite, dove viene poi copiata per generare RNA e proteine virali.

Se a questo cosiddetto DNA provirus viene impedito di integrarsi nel DNA della cellula ospite, per esempio con un farmaco che blocca questo processo, non riesce a produrre RNA e proteine virali e diventa inerte. Al contrario, i provirus a DNA che sono in grado di integrarsi sono normalmente in grado di guidare un'infezione da HIV produttiva.

Cullen e il suo team hanno scoperto che in un piccolo numero di cellule infette, il complesso proteico SMC5/6 avvia un processo che silenzia il provirus a DNA prima che si integri nel cromosoma di una cellula ospite. Questi provirus rimangono inerti anche dopo l'integrazione e danno luogo a infezioni latenti, che rimangono latenti fino a quando non vengono sollecitati a scoppiare in un'infezione attiva.

"La nostra ricerca suggerisce che la latenza non deriva da proprietà intrinseche dell'HIV infettante, ma piuttosto da uno sfortunato effetto collaterale della risposta immunitaria innata delle cellule, che probabilmente si è evoluta per silenziare il DNA estraneo invasivo", ha detto Cullen.

I ricercatori hanno scoperto che una molecola che blocca l'azione di silenziamento di SMC5/6 ha dato risultati promettenti come potenziale strategia terapeutica, in quanto inibisce l'instaurarsi di infezioni latenti da HIV. I provirus riattivati sono vulnerabili alle risposte naturali del sistema immunitario e ai farmaci antiretrovirali.

"Sebbene le terapie antiretrovirali possano ridurre la carica virale dei pazienti affetti da AIDS al di sotto del livello di rilevamento, questi farmaci non riescono a eradicare l'HIV-1", ha dichiarato Cullen. "Sebbene siano stati compiuti notevoli sforzi per cercare di sviluppare terapie in grado di attivare l'HIV-1 latente e di aiutare le terapie antiretrovirali a liberare l'organismo dal virus infettivo, questi sforzi non sono finora riusciti a identificare farmaci che siano efficaci e non tossici. Il nostro studio rappresenta un passo potenzialmente importante verso il raggiungimento di questo obiettivo"

"È chiaro che la comprensione del meccanismo che porta alla latenza dell'HIV-1 può fornire indicazioni su come i provirus latenti dell'HIV-1 possano essere riattivati e quindi distrutti", ha aggiunto Cullen.

Oltre a Cullen, gli autori dello studio sono Ishak D. Irwan e Hal P. Bogerd.