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I risultati di una ricerca sui topi suggeriscono un nuovo approccio al trattamento dell'Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative.
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Un numero crescente di prove indica che le decine di trilioni di microbi che vivono normalmente nel nostro intestino - il cosiddetto microbioma intestinale - hanno effetti di vasta portata sul funzionamento del nostro corpo. I membri di questa comunità microbica producono vitamine, ci aiutano a digerire il cibo, prevengono la crescita eccessiva di batteri nocivi e regolano il sistema immunitario, oltre ad altri benefici. Un nuovo studio suggerisce che il microbioma intestinale svolge un ruolo fondamentale anche per la salute del nostro cervello, secondo i ricercatori della Washington University School of Medicine di St.
Lo studio, condotto sui topi, ha rilevato che i batteri intestinali - in parte producendo composti come gli acidi grassi a catena corta - influenzano il comportamento delle cellule immunitarie in tutto il corpo, comprese quelle del cervello che possono danneggiare il tessuto cerebrale e aggravare la neurodegenerazione in condizioni come il morbo di Alzheimer. I risultati, pubblicati il 13 gennaio sulla rivista Science, aprono la possibilità di rimodellare il microbioma intestinale per prevenire o trattare la neurodegenerazione.
"Abbiamo somministrato antibiotici a topi giovani per una sola settimana e abbiamo visto un cambiamento permanente nel loro microbioma intestinale, nelle loro risposte immunitarie e nella quantità di neurodegenerazione legata a una proteina chiamata tau che hanno sperimentato con l'età", ha detto l'autore senior David M. Holtzman, MD, Barbara Burton e Reuben M. Morriss III Distinguished Professor di Neurologia. "L'aspetto entusiasmante è che la manipolazione del microbioma intestinale potrebbe essere un modo per avere un effetto sul cervello senza immettere nulla direttamente nel cervello"
Si stanno accumulando prove che il microbioma intestinale delle persone con malattia di Alzheimer può differire da quello delle persone sane. Ma non è chiaro se queste differenze siano la causa o il risultato della malattia - o entrambe - e quale effetto possa avere l'alterazione del microbioma sul decorso della malattia.
Per determinare se il microbioma intestinale possa svolgere un ruolo causale, i ricercatori hanno alterato il microbioma intestinale di topi predisposti a sviluppare danni cerebrali e deterioramento cognitivo simili all'Alzheimer. I topi sono stati geneticamente modificati per esprimere una forma mutante della proteina cerebrale umana tau, che si accumula e causa danni ai neuroni e atrofia del cervello entro i 9 mesi di età. Inoltre, erano portatori di una variante del gene APOE umano, un importante fattore di rischio genetico per l'Alzheimer. Le persone con una copia della variante APOE4 hanno da tre a quattro volte più probabilità di sviluppare la malattia rispetto a quelle con la variante APOE3, più comune.
Oltre a Holtzman, il team di ricerca comprendeva l'esperto di microbioma intestinale e coautore Jeffrey I. Gordon, MD, Dr. Robert J. Glaser Distinguished University Professor e direttore dell'Edison Family Center for Genome Sciences & Systems Biology; il primo autore Dong-Oh Seo, PhD, docente di neurologia; e il coautore Sangram S. Sisodia, PhD, professore di neurobiologia all'Università di Chicago.
Quando questi topi geneticamente modificati sono stati allevati in condizioni di sterilità fin dalla nascita, non hanno acquisito microbiomi intestinali e il loro cervello ha mostrato danni molto minori a 40 settimane di età rispetto a quello dei topi che ospitavano microbiomi normali.
Quando questi topi sono stati allevati in condizioni normali, non sterili, hanno sviluppato microbiomi normali. Un ciclo di antibiotici a 2 settimane di età, tuttavia, ha modificato in modo permanente la composizione dei batteri nei loro microbiomi. Per i topi maschi, ha anche ridotto la quantità di danni cerebrali evidenti a 40 settimane di età. Gli effetti protettivi dei cambiamenti del microbioma erano più pronunciati nei topi maschi portatori della variante APOE3 rispetto a quelli con la variante APOE4 ad alto rischio, forse perché gli effetti deleteri dell'APOE4 annullavano parte della protezione, hanno detto i ricercatori. Il trattamento antibiotico non ha avuto effetti significativi sulla neurodegenerazione nei topi femmina.
"Sappiamo già, grazie a studi sui tumori cerebrali, sul normale sviluppo del cervello e su argomenti correlati, che le cellule immunitarie dei cervelli maschili e femminili rispondono in modo molto diverso agli stimoli", ha detto Holtzman. "Quindi non è molto sorprendente che quando abbiamo manipolato il microbioma abbiamo visto una differenza di risposta tra i due sessi, anche se è difficile dire che cosa significhi esattamente per gli uomini e le donne che vivono con la malattia di Alzheimer e disturbi correlati"
Ulteriori esperimenti hanno collegato tre specifici acidi grassi a catena corta - composti prodotti da alcuni tipi di batteri intestinali come prodotti del loro metabolismo - alla neurodegenerazione. Tutti e tre questi acidi grassi erano scarsi nei topi con microbioma intestinale alterato dal trattamento antibiotico e non rilevabili nei topi senza microbioma intestinale.
Questi acidi grassi a catena corta sembravano innescare la neurodegenerazione attivando le cellule immunitarie nel flusso sanguigno, che a loro volta attivavano in qualche modo le cellule immunitarie nel cervello danneggiando il tessuto cerebrale. Quando i topi di mezza età senza microbioma sono stati alimentati con i tre acidi grassi a catena corta, le loro cellule immunitarie cerebrali sono diventate più reattive e il loro cervello ha mostrato più segni di danni legati alla tau.
"Questo studio può offrire importanti indicazioni su come il microbioma influenzi la neurodegenerazione tau-mediata e suggerisce che le terapie che alterano i microbi intestinali possono influenzare l'insorgenza o la progressione dei disturbi neurodegenerativi", ha dichiarato Linda McGavern, PhD, direttore del programma presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), che ha fornito parte dei finanziamenti per lo studio.
I risultati suggeriscono un nuovo approccio per prevenire e trattare le malattie neurodegenerative modificando il microbioma intestinale con antibiotici, probiotici, diete specializzate o altri mezzi.
"Quello che voglio sapere è: se si prendono topi geneticamente destinati a sviluppare una malattia neurodegenerativa e si manipola il microbioma appena prima che gli animali inizino a mostrare i segni del danno, si può rallentare o prevenire la neurodegenerazione?" Ha chiesto Holtzman. "Sarebbe l'equivalente di iniziare un trattamento in una persona alla fine della mezza età che è ancora cognitivamente normale, ma sul punto di sviluppare dei danni. Se riuscissimo a iniziare un trattamento in questo tipo di modelli animali adulti geneticamente sensibilizzati prima che la neurodegenerazione diventi evidente, e dimostrassimo che funziona, potremmo testarlo sulle persone"
Riferimento: "ApoE isoform- and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy" di Dong-oh Seo, David O'Donnell, Nimansha Jain, Jason D. Ulrich, Jasmin Herz, Yuhao Li, Mackenzie Lemieux, Jiye Cheng, Hao Hu, Javier R. Serrano, Xin Bao, Emily Franke, Maria Karlsson, Martin Meier, Su Deng, Chandani Desai, Hemraj Dodiya, Janaki Lelwala-Guruge, Scott A. Handley, Jonathan Kipnis, Sangram S. Sisodia, Jeffrey I. Gordon e David M. Holtzman, 13 gennaio 2023, Science.
DOI: 10.1126/science.add1236
Finanziamenti: Fondazione Good Ventures, NIH/Istituto nazionale per i disturbi neurologici e l'ictus
