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La debolezza in un certo Superbugs incrinato si apre

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Usando un programma modellante complesso che gli aiuti analizzano la dinamica fisica di grandi, strutturalmente molecole di proteina complesse, un gruppo di ricerca ha realizzato i progressi verso l'individuazione del punto debole nell'architettura di un gruppo di enzimi che sono essenziali alla resistenza antibiotica in un certo numero di batteri.

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In un articolo ha pubblicato in PLOS UNO, università di North Carolina al maggiore maggiore Jenna il R. Brown di biologia di Charlotte e la sua guida della facoltà, il professore di UNC Charlotte di bioinformatica e di genomica Dennis il R. Livesay, presentano un'analisi delle quattro strutture attualmente conosciute della proteina di beta-lactamase enzimi del codice categoria C - macchine molecolari che si sono evolute per permettere che i batteri smantellino varie molecole antibiotiche, compreso le cefalosporine della terza generazione.

I ricercatori trovano che tutte e quattro le molecole sono notevolmente simili nell'avere una sovrastruttura rigida della proteina, ma con tre elementi strutturali “flessibili„ al luogo attivo - la parte dell'enzima che si comporta sull'antibiotico. L'analisi indica che le strutture flessibili “in cooperazione sono correlate„ nei loro movimenti - i movimenti dei segmenti molecolari sono collegati ed il collegamento è simile in tutte e quattro le molecole analizzate. I ricercatori dicono che la somiglianza vicina insolita delle proprietà dinamiche - il senso la dinamica coppia all'interno dei cicli attivi del luogo è conservata tramite il processo evolutivo in quattro gruppi batterici differenti - ed il fatto che la flessibilità correlata conservata accade al luogo attivo implica che questa caratteristica strutturale specifica sia critica alle relative proprietà antibatteriche avanzate.

“Da una prospettiva evolutiva, questa proviene realmente freddo,„ Livesay ha detto. “Qui è una proteina che ha un insieme molto intenso delle pressioni evolutive su esso, rendente questi accoppiamenti critici e non permettente li di variare. Non abbiamo veduto mai prima quello. Questi accoppiamenti sono tipicamente abbastanza variabili, anche quando sono enzimi al contrario strettamente connessi.„

“Questo risultato è chiaramente importante perché è al luogo attivo, perché evolutionarily è conservato e perché non abbiamo veduto mai questo grado di conservazione in qualunque altro sistema prima,„ Livesay ha notato. L'analisi è stata fatta usando il modello di vincolo di distanza (DCM), un programma di analisi della proteina sviluppato da Livesay e biofisico Donald Jacobs del UNC Charlotte che permette relativamente dettagliato ma anche il confronto relativamente aerodinamico delle proprietà e dei comportamenti delle strutture complesse della proteina basate sulla loro sequenza degli amminoacidi.

L'analisi strutturale efficiente ma precisa Di DCM ha permesso che i ricercatori raffrontassero strutturali complessi molte (ma si è riferito) molecole di proteina differenti nelle scale cronologiche di calcolo realistiche che sarebbero state inaccessibili con i metodi tradizionali. Il DCM permette i ricercatori a rapidamente ed esattamente differenze specifiche puntuali nelle proprietà dinamiche fra le strutture, quali gli importi differenti di rigidità/flessibilità nelle parti specifiche della struttura complessa della proteina.

In uno studio precedente usando il DCM per analizzare un codice categoria relativo di beta-lactamase enzimi, Livesay e Jacobs hanno trovato che i cambiamenti evolutivi nella struttura dell'enzima non hanno avuti rapporto agli antibiotici specifici l'enzima era efficace nello smantellamento. I ricercatori, tuttavia, hanno trovato che la struttura generale di questi beta-lactamase enzimi del codice categoria A era insolitamente rigida. Stabilità generale di beta-lactamase proteina, degli autori dello studio precedente ritenuto sospetto, conceduti i cambiamenti nelle componenti del luogo attivo per evolversi facilmente e velocemente perché la maggior parte dei cambiamenti là non interromperebbero le caratteristiche più generali della proteina. La Beta-lactamase's capacità quasi infinito di evolvere la struttura del relativo luogo attivo senza altre conseguenze forse rappresenta la beta-lactamase's capacità di evolversi velocemente in risposta ai nuovi antibiotici.

L'individuazione più iniziale era discouraging per medicina perché ha significato che ci erano probabilmente poche (se qualsiasi) occasioni rendere invalidi gli enzimi del codice categoria A legando le piccole molecole alle proteine e cambiando la loro attività enzimatica con gli effetti allosteric - il luogo attivo era apparentemente inalterato dai cambiamenti in altre parti della struttura della proteina. Tuttavia, l'individuazione corrente per quanto riguarda le componenti strutturali collegate e flessibili di beta lactamases del codice categoria-c può essere una storia molto differente.

“Abbiamo prova ben fondata dalla nostra ricerca passata che l'allosteria - collegamenti dinamici fra le componenti strutturali differenti in una grande molecola - è molto sensibile a rottura,„ Livesay abbiamo notato. “Ed abbiamo veduto qui che questi elementi coppia ai luoghi attivi del codice categoria C altamente sono conservati da sviluppo, probabilmente per un buon motivo relativo alla funzione. Se poteste interrompere quell'accoppiamento, ci è una buona probabilità che avreste un effetto terapeutico piacevole.„ Mentre il suo laboratorio non fa la scoperta della droga, Livesay dice i punti d'individuazione a dove i laboratori che effettuano tale ricerca devono osservare.

“Da un punto di vista terapeutico, potete immaginare che se poteste generare una piccola molecola che limita al luogo attivo in qualche luogo altrimenti, potrebbe disaccoppiare la dinamica attiva del ciclo del luogo e rendereste invalido qualche cosa di vitale all'enzima,„ ha detto.

Teoricamente, aggiungere una tal molecola agli antibiotici che classificano solitamente il beta-lactamases disable di C li renderebbe efficaci ancora contro i batteri resistenti alla droga, Livesay ha speculato. Il laboratorio del Livesay continua a lavorare ad analizzare altri codici categoria di beta-lactamase nella speranza che capire la dinamica strutturale complessa dell'enzima rivelerà i relativi limiti funzionali e le relative debolezze. Parafrasando una citazione famosa da Theodosius Dobzhansky per quanto riguarda sviluppo, Livesay ha rilevato: “Niente nella biologia ha significato tranne alla luce della biofisica.„