Il ruolo degli stimoli olfattivi nel circuito neurale e nella valutazione cognitiva

Le vie neurali importanti per l'elaborazione olfattiva si sovrappongono ampiamente a quelle importanti per il funzionamento cognitivo.

Il cervello degli animali riceve costantemente dall'ambiente circostante una grande quantità di stimoli sensoriali, come odori, suoni, luce e tatto. Di questi input, solo un piccolo sottoinsieme è significativo dal punto di vista comportamentale. In un ambiente complesso e dinamico, è fondamentale per gli animali allocare in modo efficiente le limitate risorse del loro cervello per elaborare gli stimoli rilevanti per il comportamento. Per raggiungere questo obiettivo, il cervello regola in modo flessibile i suoi circuiti per elaborare in modo preferenziale le informazioni rilevanti per il comportamento. Come tutti sappiamo, l'analisi comportamentale efficace è una parte importante della ricerca sulle scienze del cervello, soprattutto per comprendere i meccanismi neurali dei comportamenti appresi. Il cervello si è evoluto per utilizzare meccanismi plastici dipendenti dall'esperienza per perfezionare i circuiti neurali nei sistemi sensoriali. Negli ultimi anni è stata gradualmente riconosciuta l'importanza dell'olfatto per gli esseri umani. L'olfatto è l'input sensoriale primario con cui i topi esplorano l'ambiente circostante ed è una delle importanti modalità sensoriali del comportamento cognitivo. La ricerca ha dimostrato che i roditori sono molto bravi nella discriminazione olfattiva, nella memoria, nel processo decisionale, nell'impulsività e in altri test comportamentali legati alla cognizione. Le vie neurali importanti per l'elaborazione olfattiva si sovrappongono ampiamente a quelle importanti per il funzionamento cognitivo.

Il test comportamentale olfattivo dei roditori è stato utilizzato in molti studi e facilita notevolmente la comprensione dei circuiti neurali alla base dell'olfatto e della cognizione basata sugli odori. Nello studio dei circuiti olfattivi, i ricercatori hanno scoperto che i neuroni nati da adulti affinano efficacemente la sintonizzazione delle cellule mitrali e migliorano la capacità di discriminare tra gli odori[1]. Inoltre, è stato dimostrato che i neuroni nati in età adulta influenzano molti fenomeni comportamentali legati all'olfatto, come la memoria di lavoro[2], l'apprendimento percettivo olfattivo[3], le associazioni odore-ricompensa[4] e i comportamenti innati[5]. In un altro studio, i ricercatori hanno scoperto che la via corteccia entorinale-ippocampo è un circuito chiave per la codifica dell'apprendimento delle associazioni di ricompensa attraverso l'esperimento della stimolazione degli odori associata al feedback di ricompensa del leccare l'acqua[6]. Molti disturbi neuropsichiatrici presentano disfunzioni cognitive, come l'inflessibilità cognitiva, definita come l'incapacità di adattare in modo flessibile il comportamento alle richieste di un ambiente mutevole. Nello studio del disturbo ossessivo-compulsivo, i ricercatori hanno utilizzato il classico compito di apprendimento dell'inversione degli odori combinato con la fotometria a fibre ottiche e l'optogenetica per scoprire che le dinamiche di attività specifiche di un tipo di cellula nella corteccia orbitofrontale-circuito striatale alla base del normale apprendimento dell'inversione. Hanno identificato gli interneuroni GABAergici della corteccia orbitofrontale come bersaglio terapeutico chiave per trattare l'inflessibilità cognitiva nel disturbo ossessivo-compulsivo[7]. Come uno dei fenotipi della valutazione della funzione cognitiva, la flessibilità comportamentale è un'importante capacità di rispondere in modo appropriato a eventi inaspettati in un ambiente mutevole. Studi sulla flessibilità comportamentale in modelli di invecchiamento dimostrano che la BLA potrebbe essere un'area cerebrale critica per integrare le informazioni precedenti con i nuovi cambiamenti nelle indicazioni odorose o nel tempo di ritardo per modificare in modo appropriato il comportamento[8].

Come è noto, l'addestramento comportamentale agli stimoli odorosi è ampiamente utilizzato nella ricerca, ma la maggior parte degli addestramenti comportamentali olfattivi richiede che i ricercatori costruiscano la propria piattaforma olfattiva. La costruzione della piattaforma sperimentale richiede molto tempo ed energia. Per questo motivo, abbiamo sviluppato un sistema di addestramento completamente automatico con un intervento manuale minimo per i comportamenti cognitivi dei topi basati sugli odori. Il sistema associa la stimolazione degli odori con il feedback di ricompensa dell'acqua potabile e costruisce un compito di apprendimento per aiutare rapidamente gli utenti a eseguire esperimenti di valutazione cognitiva dei topi. Il sistema supporta l'addestramento di 8 topi contemporaneamente, può essere ampliato per combinarlo con l'optogenetica, l'elettrofisiologia e altre apparecchiature, e comprende un cubicolo sonoro, il fissaggio della testa del topo, la ricompensa per il leccamento, il controllo degli odori, la trasmissione del segnale, la telecamera IR e il software desktop. Il sistema aiuta a condurre ricerche sulle malattie neurologiche, sui meccanismi di apprendimento cognitivo e sul circuito neurale olfattivo, migliorando notevolmente l'efficienza sperimentale.

[1] Grelat, A.; Benoit, L.; Wagner, S.; Moigneu, C.; Lledo, P. M.; Alonso, M. Adult-Born Neurons Boost Odor-Reward Association. Proc Natl Acad Sci U S A 2018, 115 (10), 2514-2519.

[2] Liu, D.; Gu, X.; Zhu, J.; Zhang, X.; Han, Z.; Yan, W., et al. Medial Prefrontal Activity During Delay Period Contributes to Learning of a Working Memory Task. Science 2014, 346 (6208), 458-63.

[3] Lee, J. Y.; Jun, H.; Soma, S.; Nakazono, T.; Shiraiwa, K.; Dasgupta, A., et al. Dopamine Facilitates Associative Memory Encoding in the Entorhinal Cortex. Nature 2021, 598 (7880), 321-326.

[4] Moreno, M. M.; Linster, C.; Escanilla, O.; Sacquet, J.; Didier, A.; Mandairon, N. Olfactory Perceptual Learning Requires Adult Neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106 (42), 17980-5.

[5] Sakamoto, M.; Imayoshi, I.; Ohtsuka, T.; Yamaguchi, M.; Mori, K.; Kageyama, R. Continuous Neurogenesis in the Adult Forebrain Is Required for Innate Olfactory Responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108 (20), 8479-84.

[6] Shani-Narkiss, H.; Vinograd, A.; Landau, I. D.; Tasaka, G.; Yayon, N.; Terletsky, S., et al. Young Adult-Born Neurons Improve Odor Coding by Mitral Cells. Nat Commun 2020, 11 (1), 5867.

[Yang, Z.; Wu, G.; Liu, M.; Sun, X.; Xu, Q.; Zhang, C., et al. Dysfunction of Orbitofrontal Gabaergic Interneurons Leads to Impaired Reversal Learning in a Mouse Model of Obsessive-Compulsive Disorder. Curr Biol 2021, 31 (2), 381-393 e4.

[8] Zhang, J.; Liu, D.; Fu, P.; Liu, Z. Q.; Lai, C.; Yang, C. Q., et al. Social Isolation Reinforces Aging-Related Behavioral Inflexibility by Promoting Neuronal Necroptosis in Basolateral Amygdala. Mol Psychiatry 2022, 27 (10), 4050-4063.