Terapia fotodinamica antimicrobica - Un nuovo approccio terapeutico per le malattie infettive

Il contesto della resistenza emergente agli antibiotici e il nostro primo studio umano su pazienti affetti da malaria

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Riassunto

In tempi di emergente resistenza agli antibiotici, la terapia fotodinamica antimicrobica potrebbe essere una promettente alternativa di trattamento per le malattie infettive. Ne descrivo i vantaggi rispetto agli antibiotici, l'uso attuale, ma anche limitato, e la possibilità di un'applicazione più diffusa in futuro. In questo contesto, riassumo il nostro recente studio in cui il sistema Weber Medical Endolaser è stato utilizzato per trattare pazienti affetti da malaria con terapia fotodinamica antimicrobica, dimostrando sia la sicurezza che l'efficacia del nostro protocollo.

Terapia fotodinamica antimicrobica

Nel mio ultimo articolo ho sottolineato come la terapia fotodinamica sia diversa dalla "normale" fotobiomodulazione e ne ho spiegato i meccanismi che possiamo utilizzare per trattare infezioni virali, batteriche, fungine e parassitarie.

Ora mettiamo tutto questo nel contesto di una sfida importante per la salute pubblica globale: lo sviluppo della resistenza agli antibiotici, cioè la capacità degli agenti patogeni di crescere nonostante l'esposizione agli antibiotici.

Sir Alexander Fleming scoprì il primo antibiotico, la penicillina, nel 1928, ma il suo uso diffuso raggiunse il culmine solo a metà degli anni Cinquanta. Gli antibiotici sono stati una grande storia di successo per molti decenni, ma i meccanismi naturali di selezione microbica, in combinazione con un uso inappropriato, stanno portando sempre più spesso a ceppi di patogeni multi-resistenti. I fallimenti del trattamento e i conseguenti tassi più elevati di morbilità e mortalità, il prolungamento dell'ospedalizzazione e l'aumento dei costi sanitari sono le conseguenze naturali. Ecco una buona pubblicazione se volete saperne di più sui meccanismi molecolari della resistenza agli antibiotici:

La necessità di sviluppare trattamenti alternativi agli antibiotici convenzionali è urgente e questa è un'offerta per esaminare in dettaglio una di queste alternative: la terapia fotodinamica antimicrobica (aPDT). Un rapido promemoria: la aPDT si basa sull'uso di "fotosensibilizzatori" (come la riboflavina, come leggeremo più avanti) che si legano e quindi "marcano" bersagli specifici. I fotosensibilizzatori vengono poi attivati dalla luce di specifiche lunghezze d'onda, in base alle rispettive bande di assorbimento. In presenza di ossigeno, i processi fotochimici generano specie reattive dell'ossigeno, che portano alla morte dei microrganismi attraverso l'ossidazione del materiale genetico, delle membrane cellulari e di altri componenti cruciali della cellula. I tessuti circostanti non vengono danneggiati se si utilizzano fotosensibilizzatori con un'adeguata selettività.

Il metodo presenta diversi vantaggi rispetto agli antibiotici:

- funziona anche su patogeni resistenti agli antibiotici, grazie al suo meccanismo d'azione multi-target.

- può essere utilizzato per trattare diversi tipi di patogeni, tra cui batteri, funghi, virus e parassiti. Un elenco è stato fornito da Alves et al. nella loro revisione.

- i suoi effetti si esplicano nell'ordine dei secondi, mentre gli antibiotici impiegano ore o addirittura giorni per agire.

- poiché gli effetti si esplicano in modi diversi e così rapidamente, i patogeni non sembrano in grado di sviluppare resistenze contro gli aPDT, almeno secondo le nostre attuali conoscenze.

Sembra una buona idea, non è vero? Allora perché l'aPDT è ancora relativamente sconosciuta e poco utilizzata?

Perché i fotosensibilizzatori aPDT hanno bisogno di un sito specifico a cui legarsi e a cui somministrare la luce con la lunghezza d'onda e il dosaggio appropriati. Naturalmente, questo è molto più facile per le infezioni superficiali e localizzate, come le ferite croniche, le sinusiti croniche e le infezioni sulla pelle e nella cavità orale. Queste applicazioni dell'aPDT sono ben note. Tuttavia, a volte viene descritta come inapplicabile contro le infezioni sistemiche, principalmente per due motivi:

- è molto più complicato identificare la sede giusta a cui indirizzare la terapia.

- è necessaria una tecnologia sofisticata per somministrare la luce in queste sedi (che sono potenzialmente molteplici in tutto il corpo) o a livello sistemico. Si tenga presente che la maggior parte dei dispositivi PBM facilita l'applicazione esterna, ma non invasiva, della luce.

In parole povere, mentre il principio della aPDT è ampiamente riconosciuto e accettato, la sua applicazione pratica in vivo è stata finora limitata a infezioni per lo più superficiali e localizzate.

Il nostro studio su pazienti affetti da malaria: La terapia fotodinamica antimicrobica per la malaria è sicura e ha indotto una riduzione significativa della conta dei parassiti

Questo è il contesto dello studio che ho recentemente pubblicato insieme ai dottori Michael Weber, Robert Weber, Habeeb Ali e Matthias Wojcik. Abbiamo utilizzato un protocollo aPDT con Riboflavina (Vit B2) come fotosensibilizzante per trattare la forma più grave di Malaria - un'infezione sistemica causata dal plasmodium falciparum, un parassita protozoo unicellulare. Lo studio è stato concepito come uno studio di sicurezza e di proof-of-concept. La riboflavina è gratuita ("generalmente riconosciuta come sicura" dalla FDA statunitense), poco costosa e allo stesso tempo un fotosensibilizzatore molto potente. Per anticipare i risultati, siamo stati molto contenti di vedere che il protocollo era efficiente e completamente sicuro.

Ma prima di entrare nei dettagli, riflettiamo sul perché il Plasmodium falciparum causato dalla malaria sia un bersaglio adatto per il protocollo aPDT. Da un lato, ci sono forti dati di laboratorio che dimostrano che il principio aPDT funziona bene su questo particolare tipo di patogeno. Il sistema MIRASOL di cui ho già parlato nel mio ultimo post potrebbe, ad esempio, essere utilizzato per ridurre la percentuale di parassitemia dallo 0,97 prima del trattamento a <0,0005% dopo il trattamento. Nella sezione dedicata alla letteratura potete trovare i link ad altri studi che hanno ottenuto risultati simili sulla purificazione di campioni di sangue da Plasmodium falciparum.

Il secondo motivo per cui la malaria è un bersaglio adatto al protocollo aPDT, nonostante sia un'infezione sistemica interna, è che il Plasmodium falciparum ha una fase di sviluppo all'interno dei globuli rossi maturi. Pertanto, la nostra logica è stata quella di trattare la malattia durante questa fase, in cui la riboflavina (il nostro fotosensibilizzante) si lega ai parassiti quando questi si trovano per lo più all'interno dei globuli rossi. La fotoattivazione può quindi essere ottenuta mediante l'applicazione endovenosa di luce ultravioletta e blu (facilitata dal sistema Weberneedle Endolaser), poiché queste sono le lunghezze d'onda necessarie per l'attivazione fotodinamica della Riboflavina. La sofisticata tecnologia di applicazione è fondamentale a questo punto.

Non mi dilungherò troppo sui dettagli del nostro studio: potete trovarli tutti qui:

https://www.jclinmedcasereports.com/articles/OJCMCR-2111.pdf

Il riassunto è che abbiamo usato la conta dei globuli bianchi e il Packed Cell Volume Test (uno screening generale del sangue fatto per diagnosticare la disidratazione o livelli anormalmente bassi o alti di globuli rossi) per verificare la sicurezza del protocollo. Per valutare l'efficacia del protocollo, abbiamo effettuato la conta dei parassiti e abbiamo lasciato che i pazienti riferissero quantitativamente l'andamento dei loro sintomi. I risultati del nostro gruppo di studio sono stati confrontati con un gruppo di controllo che ha ricevuto terapie combinate standard a base di artemisina (ACT).

Di seguito è riportata una panoramica dei valori della conta dei parassiti in entrambi i gruppi. È importante sottolineare che le ACT danno risultati buoni e rapidi nella maggior parte dei casi. Vedere che il nostro protocollo aPDT ha prodotto una clearance dei parassiti ancora più rapida è stato molto incoraggiante per noi. Allo stesso modo, i sintomi sono migliorati in media un po' più velocemente nel gruppo aPDT rispetto al gruppo di controllo. Non sono stati rilevati cambiamenti significativi nel volume delle cellule impacchettate e nella conta dei globuli bianchi. Un risultato molto desiderato, possiamo dire.

Possiamo utilizzare questo protocollo per trattare tutti i tipi di infezioni?

È certamente troppo presto per fare un'affermazione del genere, ma ciò che abbiamo capito finora suggerisce che il protocollo può essere efficacemente utilizzato contro una varietà di agenti patogeni. Tuttavia, abbiamo anche compreso alcuni aspetti che influenzano la probabile risposta dei pazienti al protocollo. Come accennato in precedenza, il decorso della malattia deve in qualche modo offrire un lato di trattamento spaziale appropriato, il che non è sempre il caso per le malattie sistemiche. Inoltre, le barriere microbiche, cioè le pareti cellulari microbiche e i biofilm, svolgono un ruolo cruciale. In generale, i batteri Gram-positivi sono più sensibili alla aPDT rispetto ai batteri Gram-negativi e ai funghi. Come gli antibiotici, i fotosensibilizzatori non sono in grado di penetrare efficacemente i biofilm, rendendo le "comunità di patogeni protette da biofilm" meno suscettibili alla aPDT. Tuttavia, i fotosensibilizzatori confezionati con nano-materiali (e naturalmente altre "soluzioni di somministrazione") possono essere utilizzati per risolvere questi problemi di somministrazione. Come al solito, vi propongo una buona lettura per approfondire l'argomento.

Credo che la PDT antimicrobica possa svolgere un ruolo importante nel trattamento delle malattie infettive in futuro. I risultati del nostro studio sono stati molto incoraggianti ma, senza dubbio, sono necessarie molte altre ricerche.

Di Martin Junggebauer

https://www.linkedin.com/in/martin-junggebauer-3892b566/