Che cos'è la sindrome antifosfolipidica?

Coagulazione, trombosi, emostasi

Il test dell'anticoagulante del lupus (LA) è una parte importante degli esami di laboratorio per gli anticorpi antifosfolipidi ed è stato raccomandato per l'uso in diverse situazioni cliniche, come la diagnosi di laboratorio della sindrome antifosfolipidica (APS) e del lupus eritematoso sistemico (LES), la valutazione del rischio di tromboembolismo venoso (TEV) e la spiegazione di un inspiegabile prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT). Questo articolo vi aiuterà a familiarizzare con la sindrome da antifosfolipidi (APS).

La sindrome da antifosfolipidi (APS) è una malattia autoimmune con eventi trombotici vascolari ricorrenti, aborto spontaneo ricorrente, trombocitopenia, ecc. come principali manifestazioni cliniche, accompagnate da uno spettro di anticorpi antifosfolipidi (aPL) persistentemente positivi a medio e alto titolo. Di solito viene suddivisa in APS primaria e APS secondaria, quest'ultima per lo più secondaria a malattie del tessuto connettivo come il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sindrome di Sjögren. Le manifestazioni cliniche dell'APS sono complesse e diverse e possono interessare tutti i sistemi dell'organismo, con la manifestazione più importante che è la trombosi vascolare. La patogenesi dell'APS è che gli aPL circolanti si legano ai fosfolipidi della superficie cellulare e alle proteine che legano i fosfolipidi, attivando le cellule endoteliali, le PLT e le wBc, provocando eventi trombotici vascolari e complicazioni ostetriche e favorendo l'insorgenza di altre complicazioni autoimmuni e infiammatorie. Sebbene l'aPL sia patogena, la trombosi si verifica solo occasionalmente, indicando che i "colpi secondari" a breve termine, come l'infezione, l'infiammazione, la chirurgia, la gravidanza e altri fattori scatenanti, sono essenziali nel processo di trombosi.

In effetti, l'APS non è rara. Alcuni studi hanno dimostrato che il 25% dei pazienti con ictus inspiegabile di età inferiore ai 45 anni è positivo agli aPLs, il 14% dei pazienti con eventi di trombosi venosa ricorrente è positivo agli aPLs e il 15%-20% delle pazienti di sesso femminile con perdite ricorrenti di gravidanza è positivo agli aPLs. A causa della scarsa conoscenza di questo tipo di malattia da parte dei medici, il ritardo medio nella diagnosi di APS è di circa 2,9 anni. L'APS è generalmente più comune nelle donne, con un rapporto femmine/maschi di 9:1, ed è più frequente nelle persone giovani e di mezza età, ma il 12,7% dei pazienti ha un'età superiore ai 50 anni.

Parte 1 MANIFESTAZIONI CLINICHE DELL'APS

1.Eventi trombotici

Le manifestazioni cliniche della trombosi vascolare nell'APS dipendono dal tipo, dalla localizzazione e dalle dimensioni dei vasi sanguigni colpiti e possono manifestarsi con il coinvolgimento di uno o più vasi sanguigni. Il tromboembolismo venoso (TEV) è più comune nell'APS, soprattutto nelle vene profonde degli arti inferiori. Può interessare anche i seni venosi intracranici, la retina, la succlavia, il fegato, i reni e la vena cava superiore e inferiore. La trombosi arteriosa (AT) dell'APS è più comune nelle arterie intracraniche e può interessare anche le arterie renali, le arterie coronarie, le arterie mesenteriche, ecc. Inoltre, i pazienti affetti da APS possono presentare anche trombosi microvascolari nella pelle, negli occhi, nel cuore, nei polmoni, nei reni e in altri organi. La meta-analisi ha rilevato che la positività al lupus anticoagulante (LA) ha un rischio maggiore di tromboembolismo rispetto agli anticorpi antifosfolipidi (acL); gli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti affetti da APS con positività agli aPL [cioè LA, aCL, anticorpi della glicoproteina I (αβGPI)] presentano un rischio elevato di trombosi, compreso un tasso di trombosi del 44,2% entro 10 anni.

2.Gravidanza patologica

La fisiopatologia delle manifestazioni ostetriche dell'APS è altrettanto complessa e può variare a seconda dello stadio della gravidanza, con conseguente eterogeneità delle caratteristiche cliniche osservate. L'infiammazione, l'attivazione del complemento e la trombosi placentare sono tutti considerati fattori patogenetici dell'APS ostetrica. La gravidanza patologica causata dall'APS è una delle poche cause che possono essere prevenute e trattate, e una gestione adeguata può migliorare efficacemente gli esiti della gravidanza. Una meta-analisi pubblicata nel 2009 ha rilevato che la presenza di LA e aCL era significativamente associata a morte fetale a >10 settimane di gestazione; anche una recente revisione sistematica e meta-analisi ha rilevato che la positività a LA era strettamente associata a morte fetale. Nei pazienti di cui è nota l'APS, il rischio di morte fetale è ancora del 10-12% anche con il trattamento standard di eparina e aspirina a basso dosaggio. Per le pazienti affette da APS con gravi sintomi di preeclampsia o insufficienza placentare, la presenza di LA e aCL è significativamente associata alla preeclampsia; l'aborto precoce ricorrente (<10 settimane di gestazione) è una complicanza ostetrica che spesso considera la possibilità di APS.

Parte 2 MANIFESTAZIONI CLINICHE FUORI STANDARD

1.Trombocitopenia

La trombocitopenia è una delle manifestazioni cliniche comuni dei pazienti con APS, con un'incidenza del 20%~53%. Di solito, l'APS secondaria al LES è più soggetta a trombocitopenia rispetto all'APS primaria. Il grado di trombocitopenia nei pazienti con APS è spesso lieve o moderato. La possibile patogenesi comprende il legame diretto degli aPL con le piastrine per attivarle e aggregarle, il consumo di microangiopatia trombotica, il consumo di grandi quantità di trombi, l'aumento della ritenzione nella milza e le reazioni avverse legate ai farmaci anticoagulanti, come l'eparina. Poiché la trombocitopenia può aumentare il rischio di emorragie, i medici nutrono qualche perplessità sull'uso della terapia antitrombotica nei pazienti APS con trombocitopenia, e addirittura ritengono erroneamente che la trombocitopenia APS possa ridurre il rischio di recidiva di eventi trombotici nei pazienti. In realtà, al contrario, gli studi hanno dimostrato che il rischio di recidiva di eventi trombotici nei pazienti affetti da APS con trombocitopenia è significativamente aumentato, quindi deve essere trattato più attivamente.

2.La CAPS è una malattia rara, pericolosa per la vita, caratterizzata da embolie vascolari multiple (≥3) in un piccolo numero di pazienti con APS in un breve periodo di tempo (≤7 giorni), di solito con titoli elevati, che interessano piccoli vasi sanguigni e con conferma istopatologica di trombosi in piccoli vasi sanguigni. La positività alle APL persiste entro 12 settimane, causando un'insufficienza d'organo multipla e rischio di morte, nota come sindrome antifosfolipidica catastrofica. La sua incidenza è di circa l'1,0%, ma il tasso di mortalità raggiunge il 50%~70%, spesso a causa di ictus, encefalopatia, emorragia, infezione, ecc. La sua possibile patogenesi è la formazione di una tempesta trombotica e di una tempesta infiammatoria in un breve periodo di tempo.

Parte 3 ESAME DI LABORATORIO

gli aPL sono un termine generale per indicare un gruppo di autoanticorpi che hanno come antigeni bersaglio i fosfolipidi e/o le proteine che legano i fosfolipidi. Gli aPL si riscontrano principalmente in pazienti con malattie autoimmuni come APS, LES e sindrome di Sjögren. Sono i marcatori di laboratorio più caratteristici dell'APS e i principali predittori di rischio di eventi trombotici e gravidanza patologica nei pazienti con APS. Tra questi, il lupus anticoagulant (LA), gli anticorpi anticardiolipina (aCL) e gli anticorpi anti-β-glicoproteina I (αβGPⅠ), come indicatori di laboratorio nello standard di classificazione dell'APS, sono stati ampiamente utilizzati nella pratica clinica e sono diventati uno dei test autoanticorpali più comuni nei laboratori clinici.

Rispetto agli aCL e agli anticorpi anti-βGPⅠ, i LA hanno una correlazione più forte con la trombosi e la gravidanza patologica. Il LA ha un rischio più elevato di trombosi rispetto all'acL. Ed è strettamente correlato all'aborto spontaneo nelle gravidanze >10 settimane. In breve, il LA persistentemente positivo è il più efficace singolo predittore del rischio trombotico e della morbilità della gravidanza.

Il LA è un test funzionale che determina la presenza di LA nell'organismo sulla base del fatto che il LA può prolungare il tempo di coagulazione di diverse vie dipendenti dai fosfolipidi in vitro. I metodi di rilevamento della LA comprendono:

1. Test di screening: include il tempo di veleno di vipera diluito (dRVVT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), il metodo del tempo di coagulazione con silice, il tempo di coagulazione con serpente gigante e il tempo di enzima della vena del serpente. Attualmente, le linee guida internazionali per il rilevamento degli aPL, come quelle della International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) e del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI), raccomandano di rilevare gli aPL attraverso due diverse vie di coagulazione. Tra questi, il dRVVT e l'APTT sono i metodi di rilevazione più comunemente utilizzati a livello internazionale. Di solito il dRVVT viene utilizzato come primo metodo di scelta, mentre l'APTT, più sensibile (a basso contenuto di fosfolipidi o silice come attivatore), viene utilizzato come secondo metodo.

2.Test di miscelazione: Il plasma del paziente viene mescolato con plasma sano (1:1) per confermare che il tempo di coagulazione prolungato non è dovuto a una mancanza di fattori di coagulazione.

3.Test di conferma: La concentrazione o la composizione dei fosfolipidi viene modificata per confermare la presenza di LA.

Vale la pena notare che il campione ideale per il LA deve essere raccolto da pazienti che non hanno ricevuto una terapia anticoagulante, perché i pazienti trattati con warfarin, eparina e nuovi anticoagulanti orali (come rivaroxaban) possono avere risultati del test del LA falsi positivi; pertanto, i risultati del test del LA dei pazienti in terapia anticoagulante devono essere interpretati con cautela. Inoltre, il test LA deve essere interpretato con cautela anche nel contesto clinico acuto, perché anche gli aumenti acuti dei livelli di proteina C-reattiva possono interferire con i risultati del test.

Parte 4 SOMMARIO

L'APS è una malattia autoimmune con eventi trombotici vascolari ricorrenti, aborto spontaneo ricorrente, trombocitopenia, ecc. come principali manifestazioni cliniche, accompagnate da titoli persistenti medi e alti di aPL.

L'APS è una delle poche cause trattabili di gravidanza patologica. Una gestione adeguata dell'APS può migliorare efficacemente gli esiti della gravidanza.

Nel lavoro clinico, l'APS dovrebbe includere anche le pazienti con manifestazioni cliniche correlate agli aPL, come livedo reticularis, trombocitopenia e malattie delle valvole cardiache, oltre a quelle che soddisfano i criteri di classificazione clinica e hanno titoli bassi e persistenti di aPL. Questi pazienti presentano anche il rischio di eventi trombotici e di gravidanza patologica.

Gli obiettivi del trattamento dell'APS includono principalmente la prevenzione della trombosi e la prevenzione dell'insuccesso della gravidanza.

Riferimenti

[1] Zhao Jiuliang, Shen Haili, Chai Kexia, et al. Linee guida per la diagnosi e il trattamento della sindrome antifosfolipidica[J]. Giornale cinese di medicina interna

[2] Bu Jin, Liu Yuhong. Progressi nella diagnosi e nel trattamento della sindrome antifosfolipidica[J]. Giornale di Medicina Interna Clinica

[3] BSH GUIDELINE Linee guida sull'indagine e la gestione della sindrome antifosfolipidica.

[4] Comitato per la trombosi e l'emostasi della Società cinese degli ospedali di ricerca. Consenso sulla standardizzazione del rilevamento e della segnalazione del lupus anticoagulant[J].