Una terapia completa che utilizza i cristalli liquidi nano cubici per combattere la resistenza ai farmaci

Una terapia completa che utilizza i cristalli liquidi nano cubici per combattere la resistenza ai farmaci

L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha annunciato che la resistenza agli antibiotici è una delle dieci principali minacce per la salute pubblica nel mondo.

I batteri Gram negativi come Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae sono tutti elencati nella lista dei patogeni prioritari dell'OMS e sono urgentemente necessarie nuove opzioni terapeutiche. Uno dei motivi principali per cui questi organismi sono così difficili da trattare è che sono circondati da una membrana esterna (OM) che costituisce una barriera impermeabile per impedire agli antibiotici di raggiungere i bersagli nei batteri. Pertanto, la polimixina, che può essere ottenuta clinicamente come polimixina B (PMB) e polimixina E, è considerata la terapia di ultima linea per il trattamento degli organismi gram-negativi resistenti agli antimicrobici. La polimixina si lega inizialmente al lipopolisaccaride (LPS) situato nel lobulo esterno del batterio gram-negativo OM, causando una notevole disgregazione dell'om e infine la morte cellulare. Tuttavia, le segnalazioni globali di resistenza alla polimixina sono aumentate, minacciando l'efficacia di questi importanti antibiotici. Attualmente sono in fase di sviluppo solo pochi nuovi antibiotici.

Con l'esaurimento delle scorte di antimicrobici e la crescente prevalenza di superbatteri gram-negativi, vi è un'urgente necessità di nuove opzioni terapeutiche che possano essere adatte a combattere questi "superbatteri" gram-negativi resistenti agli antimicrobici. L'uso della polimixina esistente in combinazione con altri coadiuvanti antibiotici o non antibiotici per migliorare l'uccisione dei batteri è una strategia promettente. Un altro metodo per superare la resistenza antimicrobica consiste nel caricare gli agenti antimicrobici in nanoparticelle, che trasportano gli antibiotici ai loro siti bersaglio batterici. Poiché i cristalli liquidi nano cubici e la polimixina distruggono la membrana esterna dei batteri Gram-negativi attraverso meccanismi diversi, un gruppo di ricercatori della Monash University ha testato l'attività antibatterica dei cubosomi di cristalli liquidi nano cubici caricati con polimixina e ha esplorato strategie alternative per il trattamento completo degli agenti patogeni attraverso la combinazione di cristalli liquidi nano cubici e polimixina.

Rispetto ai cristalli liquidi nano cubici caricati con polimixina B o alla polimixina e ai cristalli liquidi nano cubici da soli, il trattamento con polimixina ha migliorato significativamente l'attività antibatterica. Il microscopio confocale e il riflettometro a neutroni dimostrano che la superiore attività multi-terapeutica può essere ottenuta attraverso un processo in due fasi.

In primo luogo, l'interazione elettrostatica tra la polimixina e il lipide A distrugge inizialmente la stabilità della membrana esterna. Successivamente, attraverso il processo di scambio lipidico, l'afflusso di cristalli liquidi nano cubici porta a un ulteriore danno della membrana. Questi risultati suggeriscono che la terapia multifarmaco basata sulle nanoparticelle può essere utilizzata come alternativa migliore alle tradizionali nanoparticelle lipidiche caricate con farmaci nel trattamento dei "superbatteri".

Sebbene le nanoparticelle siano state a lungo utilizzate come vettori antimicrobici, per superare la resistenza ai farmaci antimicrobici, l'applicazione di vettori basati su nanoparticelle nella terapia antibiotica multifarmaco è stata ignorata.

Le nanoparticelle a cristalli liquidi liotropi, come i cristalli liquidi nano cubici, sono state utilizzate come vettori per veicolare gli antibiotici alle cellule e distruggere l'integrità della membrana dei batteri carenti di LPS (Acinetobacter baumannii 19606r e Acinetobacter baumannii 5075d) dissolvendo l'OM.

In questo studio, i ricercatori hanno ipotizzato che la combinazione di cristalli liquidi nano cubici e antibiotici (come il PMB) destabilizzi anche l'OM, il che potrebbe diventare una nuova strategia contro i batteri resistenti agli antibiotici.

I ricercatori hanno selezionato quattro antibiotici chiave comunemente usati contro i batteri Gram-negativi ma con diverse modalità d'azione (amikacina, aztreonam, doripenem e PMB) per lo studio di Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae (Fig. 1a)). I risultati in vitro hanno mostrato che nella terapia di policondensazione con cristalli liquidi nano cubici, solo il PMB a bersaglio di membrana ha potenziato l'uccisione batterica contro ciascun patogeno esaminato. Successivamente, l'attività antibatterica del cristallo liquido nano cubico caricato con PMB è stata confrontata con il trattamento multi-terapeutico di PMB e cristallo liquido nano cubico (Fig. 1b), da cui è emerso che la concentrazione multi-terapeutica clinicamente rilevante di PMB e cristallo liquido nano cubico era migliore di quella del cristallo liquido nano cubico caricato con PMB in termini di uccisione batterica. Successivamente, sono state utilizzate la microscopia confocale e la riflettometria neutronica (NR) per studiare l'interazione dettagliata tra PMB / cristallo liquido nano cubico e modello di OM batterica, in modo da determinare il meccanismo che supporta la maggiore attività antibatterica. Questo studio è il primo a esplorare l'effetto del trattamento multiplo di agenti patogeni Gram-negativi con antibiotici e un vettore di nanoparticelle lipidiche a cristalli liquidi lyotropic sull'uccisione dei batteri. I risultati forniscono nuove conoscenze che aiuteranno a progettare nuove nanoparticelle e terapie come potenziali coadiuvanti per gli antibiotici esistenti ed emergenti.