[Congratulazioni al team del professor Deng Cheng dell'Ospedale della Cina Occidentale per i risultati innovativi della ricerca

Nature: l'iperglicemia spiegata dall'attivazione costitutiva di GCGR.

Il glucosio nel sangue, la principale fonte di energia dell'organismo, svolge un ruolo fondamentale per la salute generale e l'omeostasi metabolica. La sua regolazione è regolata principalmente dalla famiglia dei recettori del glucagone (GCGR), altamente conservata nei vertebrati. Tuttavia, gli uccelli presentano livelli di glucosio nel sangue relativamente più elevati rispetto agli altri vertebrati, un fenomeno che è rimasto inspiegabile per oltre un secolo.

Il 3 marzo è stato pubblicato online su Nature uno studio innovativo guidato dal team del professor Deng Cheng del Plateau Medical Center del West China Hospital dell'Università di Sichuan, dal titolo "Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds" Questa ricerca, che combina prospettive di evoluzione molecolare e di adattamento fisiologico, propone un modello molecolare innovativo di "moto perpetuo" per il GCGR aviario. Lo studio rivela che il GCGR costitutivamente attivo è alla base degli adattamenti fisiologici del metabolismo del glucosio, dei lipidi e dell'energia negli uccelli. Questi risultati non solo chiariscono il ruolo regolatore centrale della GCGR nell'omeostasi metabolica, ma forniscono anche basi teoriche e potenziali bersagli terapeutici per il diabete, l'obesità e le malattie metaboliche del fegato. I primi autori sono Zhang Chang e Xiang Xiangying, dottorandi presso il West China Hospital, mentre il professor Deng Cheng è l'autore corrispondente.

Analisi dell'evoluzione molecolare e screening dei recettori costitutivamente attivi della famiglia GCGR

Attraverso un'ampia analisi evolutiva molecolare e uno screening dell'attività costitutiva dei recettori della famiglia GCGR nei vertebrati, lo studio ha identificato che il GCGR aviario presenta un'elevata attività costitutiva ed è abbondantemente espresso nel tessuto epatico. Questo modello di "moto perpetuo molecolare" spiega con successo il fenomeno fisiologico unico dell'omeostasi metabolica alterata negli uccelli.

Strategia di ricerca interspecifica

Il team ha utilizzato un approccio integrativo, combinando l'analisi dell'evoluzione molecolare, l'editing genico e la convalida in più specie (zebrafish, draghi barbuti, gechi leopardo, pappagallini, polli, munias dal collare bianco e topi), per costruire una solida catena di prove:

Approfondimento evolutivo: Gli uccelli e le lucertole Agamidae hanno evoluto in modo indipendente l'alta espressione di GCGR attivo nel fegato.

Convalida sperimentale: Esperimenti cellulari e in vivo (utilizzando AAV e gene editing) hanno confermato che la sovraespressione o l'inibizione di GCGR costitutivamente attivo altera i livelli basali di glucosio nel sangue in diversi vertebrati.

Rilevanza per l'uomo: È stato identificato un sito di mutazione naturale (hsGCGRH339R) nel terzo anello intracellulare (ICL3) del GCGR umano, che presenta una debole attività costitutiva.

Modello murino: La sovraespressione epatica di GCGR attivo in topi geneticamente modificati ha indotto iperglicemia e perdita di peso.

Significato evolutivo

Lo studio propone una nuova teoria di adattamento evolutivo: Durante l'evoluzione del volo, gli uccelli hanno sviluppato una "riserva di energia" attraverso la GCGR costitutivamente attiva, mantenendo elevati livelli basali di glucosio nel sangue. Questa strategia metabolica supporta le richieste energetiche istantanee durante le raffiche di volo e consente l'adattamento ambientale attraverso i comportamenti migratori, riflettendo la saggezza regolatoria molecolare "function-first" nell'evoluzione biologica.

Implicazioni cliniche

Questi risultati aprono nuove strade per le terapie delle malattie metaboliche:

Evidenzia il ruolo centrale del GCGR nel metabolismo glucosio-lipidico.

Identifica i domini strutturali chiave che regolano l'attività costitutiva del recettore.

Scopre un sito naturale di mutazione del GCGR umano, offrendo un nuovo bersaglio per il trattamento personalizzato del diabete.

Fornisce un quadro teorico per gli interventi nell'obesità, nella malattia del fegato grasso non alcolica e in altri disturbi metabolici.

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Riferimenti:

[1] Zhang C, Xiang X, Liu J, et al. Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds[J]. Nature, 2025: 1-3.

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