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Le cose tra il cancro alla tiroide e il gene TERT

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Le cose tra il cancro alla tiroide e il gene TERT

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Negli ultimi anni, l'incidenza del cancro alla tiroide è in continuo e rapido aumento in molti Paesi e regioni del mondo. Secondo le indagini, a livello globale sono oltre 300 milioni le persone affette da malattie della tiroide, tra cui le donne superano di otto volte gli uomini, con un tasso di prevalenza superiore al 10% tra le donne di età superiore ai 40 anni.[1]

Figura 1 I dieci principali tumori con nuovi casi di cancro nel mondo nel 2022

Il cancro della tiroide è il tumore endocrino maligno più comune. In base all'origine e alla differenziazione del tumore, può essere suddiviso in tumore differenziato della tiroide (DTC), tumore midollare della tiroide (MTC), tumore scarsamente differenziato della tiroide (PDTC) e tumore indifferenziato della tiroide (ATC). Tra questi, il DTC è ulteriormente suddiviso in carcinoma papillare della tiroide (PTC) e carcinoma follicolare della tiroide (FTC).[2] Più basso è il grado di differenziazione del tumore, maggiore è la sua invasività e peggiore è la prognosi.

I diversi sottotipi di cancro della tiroide presentano caratteristiche molecolari genetiche differenti. Ad esempio, il PTC presenta comunemente mutazioni del gene BRAF (vedere "Cosa c'è da sapere sul cancro della tiroide e il gene BRAF"); l'MTC presenta comunemente mutazioni del gene RET (vedere "Cosa c'è da sapere sul cancro della tiroide e il gene RET"); l'FTC presenta comunemente la fusione PAX8-PPARγ o mutazioni RAS. Nel PDTC e nell'ATC, le mutazioni geniche comuni includono TP53, TERT, CDKN2A-RB1 e PTEN.[3-6] Ogni gene mutato in questi sottotipi porta alla perdita di controllo del ciclo cellulare, con conseguente carcinogenesi. Tuttavia, tra queste mutazioni, si può dire che la mutazione del gene TERT rafforzi questa perdita di controllo eliminando le barriere intrinseche dell'invecchiamento, garantendo così alle cellule una durata di vita indefinita. Le ricerche indicano che l'incidenza delle mutazioni del gene TERT è del 10%-15% nel DTC, del 40%-45% nel PDTC e nell'ATC, mentre è rara nei noduli benigni.[3] Pertanto, il gene TERT è un importante marcatore tumorale per la diagnosi e la valutazione dell'aggressività del cancro della tiroide.

Il gene TERT è localizzato sul cromosoma 5p15.33, contiene 16 esoni e 15 introni e codifica la telomerasi trascrittasi inversa, che svolge un ruolo cruciale nel mantenimento della stabilità dei telomeri, dell'integrità del genoma, dell'attività cellulare a lungo termine e della capacità proliferativa illimitata delle cellule tumorali.[7] Forma la telomerasi insieme alla componente RNA della telomerasi (TERC), cruciale per il mantenimento della lunghezza dei telomeri e la determinazione dell'attività della telomerasi. Nelle cellule normali, l'attività della telomerasi è tipicamente strettamente regolata, con livelli bassi nella maggior parte dei tessuti, presenti e altamente regolati solo in alcune cellule come le cellule germinali e le cellule staminali ematopoietiche. Tuttavia, nelle cellule tumorali, oltre il 90% presenta una sovraespressione della telomerasi, che consente il mantenimento o l'allungamento dei telomeri, portando alla proliferazione maligna e all'immortalità.[8] L'attivazione di TERT è dovuta principalmente a mutazioni che si verificano nella regione del promotore; le più comuni sono la mutazione puntiforme C228T a monte del sito di inizio della trascrizione di TERT e la mutazione puntiforme C250T. Nel cancro della tiroide, la mutazione C228T è più comune della C250T e le due si escludono a vicenda[9]. Le mutazioni del promotore di TERT possono aumentare i livelli di trascrizione di TERT, ma l'espressione è regolata da fattori di trascrizione ETS, i più strettamente correlati dei quali sono la proteina legante GA A (GABPA) e la proteina legante GA B (GABPB). Alcuni studi hanno dimostrato che le mutazioni del promotore TERT generano nuovi siti di legame del fattore di trascrizione ETS, dove il complesso GABPA-GABPB si lega tipicamente ai siti di legame del fattore di trascrizione ETS come eterotetramero, promuovendo così la trascrizione di TERT e l'attivazione della telomerasi e facilitando l'inizio e la progressione del tumore.[10] I fattori di trascrizione ETS, in particolare GABPA o GABPB1, sono stati proposti come nuovi bersagli per la terapia del cancro.

Figura 3 Il meccanismo cancerogeno del gene TERT

01. Mutazioni del promotore TERT e prognosi nel cancro della tiroide

Uno studio ha confrontato la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia di 93 pazienti con carcinoma papillare della tiroide (PTC) che presentavano un promotore TERT wild-type (wt) o mutante-type (mt). I risultati hanno mostrato una sopravvivenza globale e una sopravvivenza libera da malattia significativamente più brevi nei pazienti con TERT mt. Questo risultato è stato ulteriormente convalidato da uno studio della coorte TCGA. Numerosi studi clinici hanno dimostrato una forte associazione tra mutazioni del promotore TERT e malattia avanzata o progressiva, con un impatto significativo sulla prognosi o sul tasso di mortalità dei pazienti affetti da carcinoma tiroideo [11].

Figura 4 Mutazione del promotore del gene TERT e prognosi

02. Effetto sinergico di TERT e della mutazione BRAF V600E

Liu et al. hanno scoperto che il fattore di trascrizione FOS può essere fosforilato e attivato dalla via di segnalazione MAPK mediata da BRAF V600E e si lega a GABPB per aumentarne l'espressione. Questo porta a un aumento della formazione del complesso GABPA-GABPB, che si lega al promotore TERT mutato, attivando TERT. Questo spiega anche perché le mutazioni del promotore TERT coesistono spesso con mutazioni BRAF V600E nel PTC e la presenza di queste due mutazioni è associata a un aumento dell'invasività, delle metastasi linfonodali e a distanza, della recidiva del tumore e dei tassi di mortalità [12].

Figura 5 Cooperazione oncogenica tra il promotore TERT e la mutazione BRAF V600E

03. Mutazione del promotore TERT e trattamento

Il 131I radioattivo è un'importante terapia adiuvante per il cancro della tiroide, in grado di ridurre la recidiva e prolungare la sopravvivenza. Tuttavia, la resistenza al radioiodio è un fenomeno che può essere riscontrato clinicamente, indicando una scarsa risposta dei pazienti alla terapia con isotopi radioattivi. Numerosi studi hanno trovato una correlazione significativa tra la presenza di mutazioni del promotore TERT e una ridotta captazione di 131I o resistenza allo iodio. Pertanto, le mutazioni del promotore TERT possono servire come fattori predittivi precoci di resistenza al radioiodio. Quando le mutazioni del promotore TERT sono combinate con le doppie mutazioni BRAF V600E, suggeriscono l'insensibilità al radioiodio e la scarsa efficacia della terapia isotopica, mentre gli studi hanno dimostrato che il trattamento combinato con BRAF V600E e inibitori di MEK ha un'efficacia migliore, e la dissezione linfonodale preventiva del collo può essere eseguita per migliorare i tassi di guarigione.[14-15] Poiché le mutazioni del promotore TERT portano all'attivazione della telomerasi, che a sua volta porta all'insorgenza e allo sviluppo del tumore della tiroide, anche l'inibizione dell'attività della telomerasi è una potenziale opzione terapeutica. L'Imetelstat (GRN163L), un inibitore della telomerasi, ha dimostrato di inibire efficacemente l'attività della telomerasi in diverse cellule maligne ed è l'unico inibitore della telomerasi incluso negli studi clinici[16]. Il GRN163L si è dimostrato molto efficace nel trattamento dei tumori mieloproliferativi e la sua applicazione nel trattamento del carcinoma tiroideo con il GRN163L potrebbe essere un metodo di trattamento efficace, anche esplorando il trattamento combinato con gli inibitori di BRAF è un'opzione di trattamento promettente[17].

Figura 6 Relazione tra mutazioni TERT/BRAF e risposta alla terapia con iodio radioattivo

TERT svolge un ruolo cruciale nella progressione del tumore e nel peggioramento della prognosi. Le potenziali applicazioni cliniche dell'espressione di TERT e dell'attivazione o inibizione dell'attività della telomerasi rimangono in prima linea in molte strategie di trattamento del cancro. Le mutazioni del promotore di TERT fungono da marcatori specifici per la diagnosi e la prognosi del cancro della tiroide. Se combinate con la mutazione BRAF V600E o con altri marcatori genetici (come le mutazioni RAS), possono aiutare a evitare diagnosi errate di cancro alla tiroide, a valutare meglio la prognosi dei pazienti e a suggerire opzioni terapeutiche.

Riferimenti:

[1] IARC Global Cancer Burden Data 2022.

[2] Linee guida per la diagnosi e il trattamento del cancro della tiroide (edizione 2022).

[3] Expert Consensus on Genetic Testing and Clinical Applications of Thyroid Cancer in Guangdong (edizione 2020).

[4] Consenso degli esperti sui test genetici RET del cancro alla tiroide e sulle applicazioni cliniche (edizione 2021).

[5] Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Thyroid Undifferentiated Carcinoma (edizione 2023).

[6] J Clin Invest 2016,126:1052-66.

[7] Science 2013,339,957-959.

[8] Life Sci,2020,257:118115.

[9] Endocr Relat Cancer. (2016) 23:R143-55.

[10] Blood Cells Mol Dis 2004;32:143-54.

[11] Annals of Translational Medicine, 2020, 8(19).

[12] Nat Commun 2018;9:579.

[13] J Nucl Med 2017,58:258-65.

[14] Endocrinol Metab Clin North Am, 2019,48(1):109-124.

[15] Proc Natl Acad Sci U S A 2020,117:15846-51.

[16] Curr Top Med Chem 2020,20:410-32.

[17] Biochem Biophys Res Commun 2020,527:425-31.

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