Quanto durano i primi farmaci mirati esclusivi per i pazienti affetti da glioma?

Quanto durano i primi farmaci mirati esclusivi per i pazienti affetti da glioma?

Parte 01.

Trattamento dei gliomi

L'eziologia dei gliomi non è ancora chiara. I fattori di rischio attualmente identificati includono l'esposizione a radiazioni ionizzanti ad alte dosi e mutazioni genetiche ad alta penetranza associate a sindromi rare. La classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (2021) classifica i gliomi astrocitari diffusi dell'adulto in base allo stato IDH in: Astrocitoma IDH-mutante, oligodendroglioma IDH-mutante e codificato 1p/19q e glioblastoma IDH-wildtype. Tra i tumori maligni primari del sistema nervoso centrale (SNC), il glioblastoma (GBM, grado IV dell'OMS) ha il tasso di incidenza più elevato, pari al 46,6%. I gliomi IDH-mutanti presentano un profilo metabolico unico, in particolare una diminuzione della glicolisi, un segno distintivo metabolico dei tumori maligni a rapida proliferazione. Le vie metaboliche uniche nei gliomi IDH-mutanti non solo spiegano la natura di questa malattia, ma suggeriscono anche che strategie mirate al modello metabolico specifico dell'IDH-mutante possono essere un valido approccio nel trattamento dei gliomi. Le linee guida NCCN hanno raccomandato l'uso di Ivosidenib nel trattamento dei gliomi accompagnati da mutazioni IDH. Inoltre, sono in corso studi farmacologici mirati a più biomarcatori.

Parte 02.

Efficacia di Vorasidenib nei gliomi di basso grado con mutazioni IDH1/2

Vorasidenib è una formulazione orale che inibisce le mutazioni IDH1/2 e può penetrare la barriera emato-encefalica. INDIGO è uno studio clinico di Fase 3, in doppio cieco, che ha arruolato un totale di 331 pazienti con gliomi di grado 2 portatori di mutazioni IDH, sottoposti a sola chirurgia e con tumore residuo o recidiva. Di questi, 168 pazienti sono stati assegnati al gruppo Vorasidenib e 163 al gruppo placebo. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla diagnostica per immagini, mentre gli endpoint secondari includevano il tempo di intervento sul tumore secondario. I pazienti del gruppo placebo potevano passare al gruppo di trattamento con Vorasidenib una volta confermata la progressione della malattia sulla base della diagnostica per immagini. La distribuzione degli astrocitomi e degli oligodendrogliomi era simile tra i due gruppi.

Sopravvivenza libera da progressione e tempo all'intervento secondario[3]

In un periodo di follow-up medio di 14,2 mesi, 226 pazienti (68,3%) hanno continuato a ricevere il trattamento con Vorasidenib o placebo. Rispetto al gruppo placebo, il gruppo Vorasidenib ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (sopravvivenza mediana libera da progressione di 27,7 mesi contro 11,1 mesi). Inoltre, il tempo necessario per il successivo intervento è stato significativamente ridotto nel gruppo Vorasidenib rispetto al gruppo placebo. Questo studio clinico di fase III ha dato risultati promettenti, dimostrando che Vorasidenib può più che raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti con gliomi di grado 2 IDH 1/2-mutanti. Lo sviluppo di questa terapia rappresenta una svolta nel trattamento dei gliomi di basso grado, offrendo una speranza a un maggior numero di pazienti affetti da queste patologie. Vale la pena ricordare che Vorasidenib ha ottenuto la designazione Fast Track dalla FDA, diventando così la prima terapia mirata per i gliomi di basso grado. Il Dr. Rimas V. Lukas, Professore Associato di Neurologia ed esperto di Neuro-oncologia presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, ha esaminato i punti chiave dello studio di fase III INDIGO (NCT04164901) presentato al 2023 ASCO Annual Meeting. Sulla base dei risultati dello studio, ha sottolineato che l'aggiunta di Vorasidenib (AG-881) al regime di trattamento dei gliomi IDH1/2-mutanti è un nuovo approccio terapeutico mirato e fattibile.

Parte 03.

Efficacia clinica di ONC201 nei gliomi diffusi della linea mediana mutanti H3K27M

Attualmente non esiste una terapia efficace per i pazienti con gliomi diffusi della linea mediana (DMG) H3K27M-mutanti. ONC201 ha recentemente dimostrato la sua efficacia in questi pazienti. La piccola molecola ONC201 è un antagonista del recettore D2 della dopamina (drD2), che esercita la sua efficacia nei DMG H3K27M interrompendo le vie metaboliche ed epigenetiche integrate e invertendo la riduzione patologica di H3K27me3. Lo studio ONC 201-014 (NCT 03416530) ha incluso 30 pazienti, mentre lo studio ONC 201-018 (NCT 03134131) ha incluso 41 pazienti. Sebbene vi siano state differenze nella sopravvivenza globale tra i due studi, la sopravvivenza globale mediana non ha mostrato differenze statistiche, con 21,7 mesi (n=24) nello studio ONC 201-014 e 13,9 mesi nello studio ONC 201-018. Anche la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) non ha mostrato differenze statistiche, con 9,4 mesi (n=24) in ONC201-014 e 4,8 mesi in ONC201-018.

Risultati della sopravvivenza dei pazienti dello studio H3K27M-DMG trattati con ONC201[4]

Analisi comparativa con coorti storiche. (I dati storici di controllo derivano da meta-analisi precedentemente pubblicate di nuovi casi diagnostici di DMG mutante H3K27M e di dati di sopravvivenza di pazienti con DMG mutante H3K27M ricorrente). Dopo l'aggiustamento per i potenziali fattori confondenti nell'analisi multivariata di Cox, il trattamento con ONC201 è risultato ancora significativo. L'analisi di sopravvivenza che ha confrontato i pazienti DMG non ricorrenti sottoposti a trattamento con ONC201 con i controlli storici H3K27M-DMG non trattati, riportati pubblicamente, ha dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza globale (OS mediana di 21,7 mesi dalla diagnosi per il gruppo trattato con ONC201 rispetto ai 12 mesi dei controlli storici, OS mediana di 9,3 mesi per i pazienti DMG ricorrenti sottoposti a trattamento con ONC201 rispetto agli 8,1 mesi dei controlli storici).

Questo studio completo che integra analisi cliniche, radiologiche e molecolari ha dimostrato l'efficacia di ONC201 nella H3K27M-DMG e supporta ONC201 come monoterapia di prima linea, migliorando l'efficacia della H3K27M-DMG attraverso l'inibizione simultanea di vie di produzione energetica chiave e l'inversione della riduzione patologica di H3K27M. Sono in corso ulteriori ricerche attraverso uno studio combinato di fase II (NCT05009992), uno studio di fase III controllato con placebo (NCT05580562) e altri composti correlati a ONC201 (ONC206 e ONC212) che potrebbero migliorare la penetrazione nel sistema nervoso centrale e/o gli effetti terapeutici per i pazienti affetti da DMG.

Parte 04.

Fusione PTPRZ1-MET: Studio multicentrico, randomizzato e in aperto di fase II/III

La fusione PTPRZ1-MET è associata alla progressione dei gliomi da basso ad alto grado ed è un bersaglio dell'inibitore MET vebreltinib. Questo studio multicentrico, randomizzato, in aperto e controllato ha lo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia di vebreltinib in pazienti con glioblastomi sGBM/IDH-mutanti portatori del gene di fusione ZM. Sono stati reclutati 84 pazienti portatori del gene di fusione ZM con glioblastomi sGBM o IDH-mutanti. Sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 1:1, al gruppo vebreltinib e al gruppo di controllo (temozolomide o cisplatino combinato con temozolomide). L'endpoint primario è la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR). Il reclutamento dei pazienti è stato completato nel marzo 2023.

Processo di ricerca[5]

Parte 05.

Inibitore di RAF di tipo II, tovorafenib

FIREFLY-1 è uno studio di fase II in aperto. I risultati dello studio dimostrano che in 69 pazienti pediatrici con glioma di basso grado ricorrente o progressivo portatore di mutazioni BRAF, la monoterapia con Tovorafenib ha portato a una riduzione del tumore nel 67% dei pazienti, con scomparsa completa del tumore nel 17% dei pazienti. Inoltre, nel 26% dei pazienti è stata osservata una stabilizzazione della malattia, con un tasso di beneficio clinico complessivo del 93%. La durata mediana dell'efficacia è stata di 16,6 mesi. Questi dati suggeriscono che Tovorafenib può essere un farmaco efficace per i pazienti pediatrici con gliomi di basso grado ricorrenti o progressivi portatori di mutazioni BRAF.

La variazione massima delle dimensioni del tumore di un paziente può essere valutata [6]

Parte 06: Affrontare le sfide

I gliomi hanno origine dalle cellule gliali del cervello e sono i tumori intracranici primari più comuni. Il trattamento dei gliomi prevede principalmente la resezione chirurgica, combinata con radioterapia, chemioterapia e altri metodi di trattamento completi. Rispetto ad altri tumori, la terapia mirata per i gliomi si è sviluppata lentamente e attualmente non esistono farmaci mirati specificamente approvati. Le linee guida raccomandano anche bersagli ad ampio spettro, come NTRK. Tuttavia, i marcatori molecolari hanno già svolto un ruolo importante nella diagnosi ausiliaria e nella classificazione dei gliomi, e la ricerca sui farmaci mirati non si è mai fermata. I gliomi, come tipo di tumore intracranico, hanno caratteristiche proprie, ma con il continuo avanzamento della ricerca in futuro, si ritiene che i pazienti affetti da glioma avranno presto i loro farmaci mirati, apportando nuovi cambiamenti ai piani di trattamento dei pazienti affetti da glioma.

Riferimenti:

1. Linee guida per la diagnosi e il trattamento dei gliomi (edizione 2022)

2. Tumori del sistema nervoso centrale 2023.v1

3. Br J Cancer. 2020 maggio;122(11):1580-1589.

4. Cancer Discov. 2023 Nov 1;13(11):2370-2393.

5. Chin Neurosurg J. 2023 Jul 14;9(1):21.

6. Nat Med. 2024 Jan;30(1):207-217.

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