Una scoperta nel metabolismo cellulare rivela un nuovo meccanismo di omeostasi metabolica del glucosio

L'équipe del professor Li Tao dell'Ospedale della Cina occidentale dell'Università di Sichuan

Sfondo

Il sonno è un processo fisiologico fondamentale per il mantenimento della salute. Tuttavia, i fattori legati allo stile di vita moderno hanno portato a un aumento della scarsa qualità del sonno o del sonno insufficiente, con conseguenti vari problemi di salute. La frammentazione del sonno (SF), che si riferisce all'interruzione dell'architettura del sonno, è comunemente osservata in condizioni come l'apnea ostruttiva del sonno (OSA), l'invecchiamento e le malattie neurodegenerative. È stato dimostrato che l'interruzione cronica del sonno è associata a molteplici disfunzioni fisiologiche, tra cui disturbi metabolici, cognitivi, cardiovascolari e immunitari. Ad esempio, l'interruzione del sonno può alterare il metabolismo cerebrale e interferire con la regolazione degli ormoni metabolici, come la leptina e la grelina, portando a un deterioramento cognitivo e allo sviluppo del diabete di tipo 2. Inoltre, l'interruzione del sonno a lungo termine può causare un'alterazione del metabolismo cerebrale. Inoltre, l'interruzione del sonno a lungo termine può causare danni cellulari e morte in vari tessuti e i pazienti con apnea notturna spesso presentano una funzione di barriera intestinale compromessa e uno squilibrio del microbiota intestinale. Pertanto, affrontare i disturbi del sonno è fondamentale per prevenire le disfunzioni metaboliche.

Il 19 agosto 2024, l'équipe del professor Li Tao dell'Ospedale della Cina occidentale dell'Università di Sichuan, in collaborazione con il professor Cao Yang dell'Università della Scienza e della Tecnologia della Cina e il professor Li Nanfang dell'Ospedale del Popolo della Regione Autonoma di Xinjiang, ha pubblicato un articolo di copertina su Metabolismo cellulare dal titolo "L'acetato consente la fitness metabolica e le prestazioni cognitive durante la frammentazione del sonno". Questo studio si concentra sul problema diffuso della frammentazione del sonno (SF) e sul suo impatto sull'omeostasi metabolica del glucosio e sulla funzione cognitiva. Per la prima volta, la ricerca rivela il ruolo critico dell'acetato nel mantenere l'omeostasi metabolica del glucosio e la funzione cognitiva durante la SF. Lo studio chiarisce sistematicamente come l'acetato attivi la piruvato carbossilasi, promuova la glicolisi e il ciclo TCA negli astrociti ipotalamici e regoli il metabolismo del glucosio per mantenere l'omeostasi metabolica e la funzione cognitiva in condizioni di SF.

I ricercatori hanno utilizzato un sistema di privazione del sonno sviluppato da Taicang Technology per stimolare in modo intermittente i topi che si muovono liberamente, stabilendo un modello di frammentazione cronica del sonno (SF). Inoltre, lo studio ha utilizzato un sistema di monitoraggio del metabolismo energetico, anch'esso sviluppato da Taicang Technology, per monitorare l'assunzione di cibo e i livelli di attività degli animali in tempo reale per 24 ore.

Lo studio ha riscontrato che i topi SF presentavano squilibri metabolici del glucosio e deficit cognitivi, caratterizzati da alterata tolleranza al glucosio, ridotta sensibilità all'insulina, alterazioni nell'assorbimento e nell'utilizzo del glucosio a livello cerebrale e squilibri nell'omeostasi del glucosio.

Variazioni del livello di acetato e loro impatto sulla funzione metabolica e cognitiva

I ricercatori hanno osservato alterazioni significative nel microbiota intestinale responsabile della produzione di acetato nei topi SF. Utilizzando tecniche sperimentali avanzate come la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare al carbonio-13 (13C-NMR) e l'analisi del flusso di 13C, hanno scoperto che i livelli di acetato nell'ipotalamo aumentavano, mentre l'espressione dell'Acil-CoA sintetasi a catena corta membro della famiglia 1 (ACSS1) diminuiva significativamente. Questa riduzione dell'espressione di ACSS1 ha portato a una minore ossidazione dell'acetato nei mitocondri, con conseguente accumulo nell'ipotalamo. Ulteriori studi hanno dimostrato che l'aumento dei livelli di acetato a livello sistemico e nell'ipotalamo ha migliorato la tolleranza al glucosio, la sensibilità all'insulina e le funzioni cognitive come l'apprendimento e la memoria nei topi SF. Al contrario, la riduzione dei livelli di acetato ha esacerbato le anomalie metaboliche e cognitive nei topi SF, suggerendo che l'aumento adattativo dell'acetato potrebbe attenuare le anomalie metaboliche del glucosio e le disfunzioni cognitive causate dai disturbi del sonno.

Ruolo di ACSS1 negli astrociti

ACSS1 è espresso specificamente negli astrociti, con i livelli più alti osservati in queste cellule gliali. Esperimenti condotti su topi con knockout condizionato di Acss1 specifico per gli astrociti (cKO) hanno dimostrato che, in condizioni di SF, il metabolismo del glucosio e le funzioni cognitive dei topi cKO erano superiori a quelle dei loro compagni di cucciolata wild-type. Ciò indica che la diminuzione dell'espressione di ACSS1 nell'ipotalamo porta all'accumulo di acetato, influenzando così il metabolismo del glucosio e la funzione cognitiva.

Ruolo della regione PVN nell'ipotalamo

Lo studio ha inoltre rilevato che gli astrociti del nucleo paraventricolare (PVN) dell'ipotalamo erano significativamente attivati nei topi SF. Il tracciato del neurocircuito e i test elettrofisiologici hanno rivelato una connessione strutturale e funzionale tra il PVN e l'ippocampo. La regolazione dei livelli di acetato nella regione PVN attraverso l'interferenza specifica degli astrociti o la sovraespressione di Acss1 ha alterato l'omeostasi metabolica del glucosio e la funzione cognitiva nei topi SF, confermando l'importante ruolo dei livelli di acetato nella regione PVN nel mantenimento del metabolismo del glucosio e della funzione cognitiva.

Effetti dell'acetato sugli astrociti

Studi in vitro con astrociti ipotalamici primari hanno dimostrato che l'acetato promuove l'assorbimento del glucosio e aumenta l'attività della piruvato carbossilasi (PC), facilitando così la glicolisi e il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA). Attraverso simulazioni di dinamica molecolare a solventi misti (MixMD), i ricercatori hanno identificato una specifica sequenza di legame aminoacidico tra le molecole di acetato e la proteina PC, che attiva la PC. Al contrario, un'interferenza specifica con l'espressione della PC negli astrociti della regione PVN ha parzialmente annullato gli effetti di omeostasi metabolica del glucosio e di protezione cognitiva osservati nei topi cKO.

Potenziale terapeutico dell'acetato

Per esplorare ulteriormente gli effetti terapeutici dell'acetato sulle anomalie metaboliche del glucosio, i ricercatori hanno condotto un trattamento di due settimane con acetato di sodio in topi SF, topi obesi indotti da dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) e topi diabetici db/db. Hanno scoperto che l'acetato ha migliorato la tolleranza al glucosio e la sensibilità all'insulina in questi modelli. Inoltre, gli studi di associazione genomica (GWAS) hanno rivelato una correlazione genetica negativa tra l'acetato e i fenotipi legati al metabolismo del glucosio nell'uomo, tra cui il glucosio a digiuno, l'insulina a digiuno, l'HOMA-IR e il diabete di tipo 2. Ulteriori analisi hanno identificato cinque eQTLs-SNPs associati all'espressione ipotalamica di ACSS1 che si correlavano significativamente con i fenotipi del metabolismo del glucosio e della cognizione del sonno. I dati clinici di pazienti con apnea ostruttiva del sonno e diabete di tipo 2 hanno mostrato anche un aumento compensatorio dei livelli di acetato. Questi risultati sottolineano ulteriormente lo stretto legame tra l'acetato e l'omeostasi metabolica del glucosio nell'uomo.

Conclusione

In conclusione, questo studio rivela che l'acetato migliora l'omeostasi metabolica del glucosio e la funzione cognitiva nei topi SF promuovendo la piruvato carbossilasi negli astrociti, potenziando la glicolisi e il ciclo TCA. Lo studio scopre un nuovo meccanismo attraverso il quale l'acetato mantiene l'omeostasi metabolica e promuove la funzione cognitiva durante i disturbi del sonno. Questo studio è stato presentato come articolo di copertina del numero attuale di Metabolismo cellulare.

Il sistema di deprivazione del sonno e il sistema di metabolismo energetico di Tow-Int Tech hanno avuto la fortuna di far parte di questa ricerca. Durante l'esperimento, abbiamo mantenuto una comunicazione attiva con il team del professor Li Tao, migliorando continuamente i nostri prodotti per garantire una raccolta dati più stabile e un'elaborazione dei dati più comoda. Ciò ha permesso un'analisi completa dei cambiamenti metabolici sistemici nei topi con frammentazione del sonno. Ringraziamo sinceramente il team del Professor Li Tao per i preziosi suggerimenti forniti alla nostra azienda. Il professor Li Tao dell'Ospedale della Cina Occidentale dell'Università di Sichuan, il professor Cao Yang dell'Università di Scienza e Tecnologia della Cina e il professor Li Nanfang dell'Ospedale del Popolo della Regione Autonoma di Xinjiang sono gli autori co-corrispondenti dell'articolo, mentre He Qinqin, Ji Liwei e altri sono elencati come co-first authors.

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Introduzione al professor Li Tao

Il professor Li Tao è ricercatore e supervisore di dottorato presso il West China Hospital dell'Università di Sichuan e giovane talento di punta del "Programma dei Diecimila Talenti" del Dipartimento dell'Organizzazione Centrale. Attualmente ricopre il ruolo di vicedirettore del Dipartimento di Scienza e Tecnologia del West China Hospital dell'Università di Sichuan e di direttore del Laboratorio di Medicina dei Mitocondri e del Metabolismo. È anche direttore del "Laboratorio di Metabolismo Mitocondriale e Invecchiamento" presso il Centro Nazionale di Ricerca Clinica per le Malattie Geriatriche. Il professor Li è riconosciuto come leader accademico e tecnico nella provincia di Sichuan, ricopre il ruolo di segretario accademico del sottocomitato della Società cinese di anestesiologia ed è membro dell'American Heart Association (AHA). La sua ricerca principale si concentra sul metabolismo energetico mitocondriale e sulla riparazione delle lesioni miocardiche. Ha pubblicato oltre 50 articoli SCI come autore corrispondente o primo autore in riviste come Metabolismo cellulare (articoli di copertina, 2), Ricerca sulla circolazione (documenti altamente citati in ESI), Trasduzione del segnale e terapia mirata, Biomateriali, Giornale britannico di anestesia, Biologia Redox, e Rivista di Cardiologia Molecolare e Cellulare (articoli di copertina, articoli ESI altamente citati).

Riferimento:

Qinqin He, Liwei Ji, Yanyan Wang, Yarong Zhang, Haiyan Wang, Junyan Wang, Qing Zhu, Maodi Xie, Wei Ou, Jun Liu, Kuo Tang, Kening Lu, Qingmei Liu, Jian Zhou, Rui Zhao, Xintian Cai, Nanfang Li, Yang Cao, Tao Li,

L'acetato consente di raggiungere la forma fisica e le prestazioni cognitive durante l'interruzione del sonno,

Metabolismo cellulare,

2024, ISSN 1550-4131,

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.019.