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Progettazione e scoperta guidata dai meccanismi

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Peptidi antimicrobici efficienti contro i batteri resistenti ai farmaci

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Premessa

Gli antibiotici sono stati una potente arma per l'uomo nella lotta contro le infezioni microbiche. Tuttavia, l'uso estensivo di antibiotici ha portato alla comparsa di batteri resistenti ai farmaci negli ultimi anni. La scoperta dei peptidi di difesa dell'ospite (HDP) ha portato speranza nella lotta alle infezioni causate da batteri resistenti ai farmaci. Tuttavia, questi peptidi naturali sono facilmente degradati dagli enzimi, hanno una scarsa stabilità nell'organismo, sono difficili da sintetizzare e sono costosi, il che ne limita l'applicazione. Pertanto, la progettazione e la scoperta di composti antimicrobici (compresi i polimeri peptidici) che imitano la funzione degli HDP è una soluzione efficace. Negli ultimi anni, progettando la struttura chimica della catena principale e delle catene laterali, i ricercatori hanno scoperto vari polimeri α-peptidici, polimeri β-peptidici, poliossazoline e altri mimici degli HDP che mostrano un'efficiente attività antimicrobica contro i batteri resistenti ai farmaci. Pertanto, l'approccio di progettazione chimica guidata dalla struttura è diventato una strategia classica per lo sviluppo di mimici HDP attivi.

Ricerca correlata

Recentemente, il gruppo di ricerca guidato dal professor Liu Runhui della East China University of Science and Technology ha pubblicato su Science Advances uno studio intitolato "Switching from membrane disrupting to membrane crossing: an effective strategy in designing antibacterial polypeptides". Lo studio ha proposto una strategia di progettazione guidata dal meccanismo per i polipeptidi antibatterici. La ricerca ha scoperto che i polimeri β-polipeptidici chirali formano strutture α-eliche che hanno maggiori probabilità di distruggere le membrane batteriche quando interagiscono con esse. Al contrario, i polimeri β-polipeptidici racemici hanno interazioni deboli con le membrane cellulari e possono attraversare le membrane batteriche per agire all'interno dei batteri. Ciò ha ispirato gli autori a progettare polimeri polipeptidici antibatterici modificando il meccanismo antibatterico. Allo stesso tempo, introducendo opportunamente nei polimeri polipeptidici residui aminoacidici con una buona biocompatibilità, hanno ottenuto polimeri β-polipeptidici con un'elevata attività contro i batteri resistenti ai farmaci e con una sicurezza biologica.

Il gruppo di ricerca guidato dal professor Liu Runhui della East China University of Science and Technology ha recentemente pubblicato su Science Advances uno studio intitolato "Switching from membrane disrupting to membrane crossing: an effective strategy in designing antibacterial polypeptide" Lo studio ha introdotto una strategia di progettazione guidata dal meccanismo per i polipeptidi antibatterici. Hanno utilizzato monomeri racemici di β-lisina lattamica per sintetizzare polipeptidi eterocirali di β-lisina (poli-β-lisina) mediante polimerizzazione anionica ad apertura anulare. I ricercatori hanno osservato il processo battericida dei polimeri marcati con molecole fluorescenti utilizzando un microscopio confocale a scansione laser. I polipeptidi di β-lisina chirale (poli-β-L-lisina) sono risultati in grado di perturbare le membrane cellulari batteriche, mentre la poli-β-lisina ha attraversato le membrane batteriche e ha causato la morte batterica agendo internamente. Gli esperimenti di perturbazione della membrana e i risultati della microscopia elettronica a scansione hanno confermato che la poli-β-L-lisina ha causato una significativa perturbazione e rottura dell'integrità della membrana batterica; al contrario, la poli-β-lisina ha causato solo una leggera perturbazione della membrana batterica senza apparenti danni strutturali. Ciò indica che la strategia di rompere la chiralità dei polimeri polipeptidici per passare dalla perturbazione della membrana all'attraversamento della stessa ha successo nella progettazione di polimeri β-peptidici. Trasformando il meccanismo antibatterico, si è ottenuta una strategia per la progettazione di polipeptidi a bassa tossicità per affrontare la sfida delle malattie infettive. (A) Progettazione di poli-β-peptidi con efficace attività antibatterica e bassa tossicità alterando il meccanismo di interazione tra peptidi e membrane batteriche. (B) I poli-β-peptidi ottimizzati, attraverso la suddetta strategia, hanno mostrato un eccellente potenziale terapeutico in vari modelli di infezione da MRSA in vivo, tra cui l'infezione della ferita a tutto spessore, la cheratite, l'infezione della coscia neutropenica, l'infezione polmonare e l'infezione sistemica da peritonite. Il processo sperimentale ha previsto la creazione di cinque modelli di infezione murina di riferimento, la conduzione di fasi sperimentali e la registrazione dei risultati sperimentali. Tra questi, il modello di infezione polmonare del topo è stato creato utilizzando un nebulizzatore polmonare per la somministrazione di farmaci; le fasi di creazione del modello sono le seguenti:

Inoltre, il team sperimentale ha introdotto un rapporto appropriato di residui di β-alanina nella poli-β-lisina, che ha ridotto efficacemente la tossicità della poli-β-lisina preservandone l'attività antimicrobica. Il polimero β-peptidico selezionato (βLys50HG50) ha dimostrato una potente attività antimicrobica contro lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), oltre a una bassa tossicità emolitica e a una bassa tossicità per le cellule di mammifero. In vari modelli animali di infezioni locali e sistemiche da MRSA, il βLys50HG50 ha mostrato un'elevata efficacia nel trattamento delle infezioni. In modelli murini di infezione da MRSA a tutto spessore, cheratite, infezione neutropenica della coscia, infezione da polmonite e infezione sistemica da peritonite, la βLys50HG50 ha mostrato effetti terapeutici sull'infezione paragonabili o addirittura superiori a quelli della vancomicina, l'antibiotico di "ultima linea".

In questo lavoro, gli autori hanno descritto in dettaglio una strategia per la progettazione di β-polipeptidi rompendo la chiralità dei polimeri polipeptidici per passare da meccanismi antimicrobici di rottura della membrana a meccanismi di attraversamento della membrana, fornendo nuove idee per la futura progettazione e scoperta di nuovi composti polipeptidici antimicrobici.

In questo lavoro, gli autori hanno descritto in dettaglio una strategia per la progettazione di β-polipeptidi rompendo la chiralità dei polimeri polipeptidici per passare da meccanismi antimicrobici di disgregazione della membrana a meccanismi di attraversamento della membrana, fornendo nuove idee per la futura progettazione e scoperta di nuovi composti polipeptidici antimicrobici.

Strumento rilevante

Micro-sprayer per la somministrazione polmonare di farmaci

Il microsprayer per la somministrazione di farmaci per via polmonare è un atomizzatore di farmaci specificamente progettato per la somministrazione polmonare nei piccoli animali. È costituito da una siringa ad alta pressione e da un ago per la nebulizzazione. Durante l'uso, l'ago spray viene inserito nella trachea attraverso la bocca e il farmaco viene somministrato premendo manualmente la siringa. La somministrazione di farmaci per via polmonare consente di ottenere una somministrazione tracheale con un dosaggio relativamente accurato, senza sprechi di farmaci.

Il sistema di test di funzionalità polmonare è progettato per monitorare i dati dopo la nebulizzazione, ottenendo così i parametri della funzionalità polmonare degli animali e traendo conclusioni attraverso il confronto. Tali sistemi sono fondamentali per valutare l'efficacia dei trattamenti respiratori e per comprendere i cambiamenti della funzione polmonare in varie condizioni e interventi.

I test di funzionalità polmonare (PFT) sono essenziali per la diagnosi e la gestione delle malattie polmonari. La spirometria è il test più comunemente utilizzato e può essere integrata dalla pletismografia corporea, che è in grado di misurare tutti i volumi polmonari e la resistenza delle vie aeree. Un altro test importante è la capacità di diffusione del monossido di carbonio, che valuta indirettamente l'interfaccia alveolo-capillare. L'oscillometria a impulsi può aggiungere informazioni utili agli altri test di funzionalità polmonare. In questo capitolo verranno discusse le apparecchiature e le tecnologie utilizzate per questi test.

I sistemi di test di funzionalità polmonare spesso includono dispositivi come gli spirometri, che misurano il volume e la velocità dell'aria che può essere inspirata ed espirata. Questi sistemi possono fornire misure come la capacità vitale forzata (FVC), il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) e il rapporto FEV1/FVC, che sono fondamentali per la diagnosi di disturbi respiratori come l'asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). I sistemi avanzati possono anche incorporare misurazioni del volume polmonare, test di capacità di diffusione e test di broncoprovocazione per valutare la reattività delle vie aeree.

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Riferimento

Haodong Zhang, Qi Chen, Jiayang Xie, Zihao Cong, Chuntao Cao, Wenjing Zhan, Donghui Zhang, Sheng Chen, Jiawei Gu, Shuai Deng, Zhongqian Qiao, Xinyue Zhang, Maoquan Li, Ziyi Lu, Runhui Liu. "Passare dalla disgregazione della membrana all'attraversamento della membrana, una strategia efficace nella progettazione di polipeptidi antibatterici". [Science Advances, 9, eabn0771 (2023) 25 gennaio 2023.