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Test da sforzo massimale graduato per topi da laboratorio (GXTₘ)

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Simulazione di varie caratteristiche della malattia umana per supportare lo sviluppo di farmaci

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Introduzione

Questo articolo introduce un metodo di Graded Maximal Exercise Test (GXTₘ) per valutare i fenotipi metabolici cardiovascolari nei topi, utilizzando un treadmill metabolico animale per valutare la salute cardiovascolare. Il metodo prevede l'aumento progressivo del carico di esercizio per simulare i test di esercizio massimale umano (ad esempio, tapis roulant o ciclismo ergometrico), consentendo una valutazione completa della funzione cardiovascolare nei topi.

1. Obiettivo della ricerca:

Ricerca sulle malattie cardiovascolari: L'aumento dei tassi di obesità aumenta il rischio di malattie cardiovascolari. Gli studi sull'uomo utilizzano spesso test di esercizio massimale graduato (GXT) per valutare la funzione cardiovascolare (CVF) e diagnosticare le malattie, ma mancano test di esercizio standardizzati e parametri sufficienti per i topi.

Studi sulla funzione cardiovascolare: I modelli di topo sono fondamentali per la ricerca sulle malattie cardiovascolari e sono necessari metodi affidabili per valutare la CVF nei topi.

Creazione di modelli animali: Modelli come i topi obesi e i topi aterosclerotici (ad esempio, topi APOE knockout e LDLR knockout) sono fondamentali per studiare i meccanismi delle malattie correlate all'uomo.

Simulare le caratteristiche della malattia umana: Ad esempio, i topi LDLR knockout modellano le caratteristiche cliniche dell'ipercolesterolemia familiare, compresi i danni alla valvola aortica e alla radice aortica, il che aiuta a esplorare la relazione tra aterosclerosi e diabete.

Individuazione di potenziali malattie cardiache: La GXTₘ può aiutare a rilevare problemi cardiaci latenti nei topi, in modo simile a come i test con tapis roulant sull'uomo rilevano potenziali malattie cardiovascolari.

Valutazione dell'efficacia dei farmaci: Questo metodo consente di valutare l'efficacia dei farmaci per il trattamento delle malattie cardiovascolari. Ad esempio, la terapia genica che utilizza il virus AAV9 per l'espressione epato-specifica di LDLR nei topi mostra un parziale ripristino della funzione di LDLR, convalidando l'effetto della terapia.

Guida alle decisioni terapeutiche: Sulla base dei risultati dei test, è possibile elaborare piani di trattamento più personalizzati, tra cui la terapia farmacologica, la riabilitazione con l'esercizio fisico o altri interventi.

Comprendere la progressione della malattia: L'osservazione dei cambiamenti dei parametri durante i test di esercizio in diversi modelli murini aiuta a comprendere la progressione della malattia, offrendo spunti per la ricerca sulle malattie umane.

Screening dei target terapeutici: I modelli murini modificati geneticamente rivelano potenziali bersagli terapeutici, come i geni legati all'obesità e ad altre malattie, che possono essere ulteriormente convalidati in studi successivi.

Ricerca sulle malattie metaboliche: Il GXTₘ aiuta a studiare i meccanismi e i metodi di trattamento delle malattie metaboliche cardiovascolari come l'obesità, il diabete, i disturbi del metabolismo cardiaco, l'iperlipidemia, l'aterosclerosi e l'ipertensione.

2. Metodi di ricerca:

Test da sforzo massimale graduato (GXTₘ): La velocità e l'inclinazione del tapis roulant vengono aumentate progressivamente, con parametri quali la velocità, la durata e l'inclinazione (ad esempio, velocità 0m/min per 3 minuti a 0° di inclinazione, poi 6m/min per 2 minuti a 0° e 9m/min per 2 minuti a 5°) fino all'esaurimento (definito come contatto continuo del topo con la griglia elettrificata per 5 secondi). All'esaurimento, il VO₂ raggiunge il suo picco (VO₂max) e vengono misurati parametri quali RER, velocità massima di corsa e livelli di lattato prima e dopo il test.

Test da sforzo massimale progressivo (PXTₘ): La pendenza del tapis roulant è fissata a 0° e la velocità viene aumentata progressivamente fino all'esaurimento. Il lattato viene misurato prima e dopo il test.

Soggetti: Topi maschi C57BL/6J (WT), FVBN/J, C57BL/6J obesi (indotti dalla dieta) e Casq2 (carenza di troponina C cardiaca), di età compresa tra 4 e 6 mesi, alloggiati con un ciclo di luce/buio di 12 ore e alimentati con una dieta standard.

Calibrazione dell'apparecchiatura: Il software del tapis roulant per il metabolismo energetico e il sistema di analisi dei gas vengono calibrati prima del test, regolando parametri come la pressione e il flusso e calibrando le concentrazioni di gas per garantire misurazioni accurate del consumo di ossigeno (VO₂), della produzione di anidride carbonica (VCO₂) e del rapporto di scambio respiratorio (RER).

3. Risultati della ricerca:

Caratteristiche del test GXTₘ: Grazie al confronto con i test GXT umani, il metodo GXTₘ è stato progettato per tenere conto delle differenze fisiologiche dei topi, inducendo il VO₂max e generando variabili comparabili come la soglia anaerobica (AT), il punto di crossover metabolico e le variazioni di lattato. Il GXTₘ dura 8-12,5 minuti, mentre il PXTₘ dura 20-29 minuti (escluso il riscaldamento).

Sensibilità alla disfunzione cardiovascolare: Il GXTₘ rileva cambiamenti nel VO₂max, nel tempo di esaurimento, nella velocità massima di corsa e nell'AT in modelli di topi disfunzionali, indicando una compromissione cardiovascolare, mentre il PXTₘ è meno sensibile in questi aspetti. Ad esempio, i topi Casq2 e obesi hanno mostrato diminuzioni significative del VO₂max, del tempo di esaurimento e della velocità di corsa nella GXTₘ, ma nessun cambiamento significativo nella PXTₘ.

Cambiamenti nell'utilizzo dei substrati: La GXTₘ identifica il punto di crossover per l'utilizzo del carburante dai grassi ai carboidrati e, nei modelli di topi disfunzionali, i tempi e i tassi di ossidazione dei carboidrati differiscono dai topi sani. Il PXTₘ è meno efficace nel determinare il punto di crossover.

4. Discussione:

Considerazioni sulla progettazione della GXTₘ: Il progetto della GXTₘ segue i principi della GXT umana, adattata alle attrezzature e alle differenze fisiologiche dei topi. Nonostante alcune limitazioni dei test sui topi, questo metodo induce con successo il VO₂max e genera dati comparabili.

Valore della determinazione della soglia anaerobica: Il PXTₘ è troppo lungo per stimolare efficacemente il sistema cardiovascolare e non può determinare l'AT. Al contrario, la GXTₘ è in grado di identificare l'AT attraverso la RER, fornendo un marcatore sensibile per la valutazione della CVF nei topi, con importanti applicazioni cliniche e di sperimentazione.

Punto di crossover metabolico: La GXTₘ aiuta a identificare il punto di crossover metabolico, che riflette i cambiamenti nell'utilizzo del substrato combustibile con l'intensità dell'esercizio, e può servire come parametro supplementare per valutare la CVF nei modelli di disfunzione cardiovascolare.

Valutazione standardizzata della funzione cardiovascolare: Il GXTₘ fornisce un metodo non invasivo ed economico per valutare i fenotipi metabolici cardiovascolari nei topi ed è vantaggioso rispetto ad altri metodi di analisi cardiaca.

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