Qual è il comune gene oncogenico "KRAS"

Introduzione al gene KRAS

Nel 2020, ci saranno circa 19,3 milioni di nuovi casi di cancro in tutto il mondo, inclusi 1,8 milioni di nuovi casi di cancro solo negli Stati Uniti. Le mutazioni del gene KRAS si trovano in circa uno su sette tumori umani e il gene KRAS è diventato uno dei principali driver oncogeni del cancro umano [1].

Ratti KRAS-Kirsten omologo dell'oncogene arcomavirale

La proteina RAS è una piccola GTPasi (GTP idrolasi) legata alla membrana che funge da interruttore per una varietà di funzioni di segnalazione cellulare.

Via di segnalazione del gene KRAS

I monomeri del recettore come l'EGFR sulla membrana cellulare si legano ai ligandi della membrana extracellulare per formare dimeri, che si fosforilano e quindi fosforilano le proteine ​​di segnalazione a valle. Uno di questi percorsi di segnalazione attiva la proteina SOS, che a sua volta attiva la proteina KRAS.

Le proteine KRAS si spostano tra stati inattivati e attivati, con KRAS che viene inattivato quando legato al guanina difosfato (GDP) e attivato quando legato al guanina trifosfato (GTP), che attiva le vie di segnalazione a valle.

KRAS è inattivato nella maggior parte delle cellule e, quando attivato, può attivare più vie di segnalazione a valle, comprese le vie di segnalazione PI3K e MAPK, per promuovere la proliferazione e la sopravvivenza cellulare.

Geni KRAS e tumori

Mutazioni di KRAS e/o amplificazioni di KRAS wild-type sono state osservate frequentemente nel carcinoma colorettale (45% negli Stati Uniti, 49% in Cina), nel carcinoma pancreatico (90% negli Stati Uniti, 87% in Cina) e nel NSCLC (35% negli Stati Uniti, 13% in Cina). Negli Stati Uniti, KRAS G12C è la mutazione KRAS più comune nei pazienti con NSCLC, mentre KRAS G12D e KRAS G12V sono le mutazioni più comuni nei tumori del colon-retto e del pancreas [2].

KRAS G12C era la mutazione KRAS più comune nei pazienti con NSCLC, seguita da KRAS G12D e KRAS G12V al secondo e terzo posto, secondo i dati multicentrici (mCohort) sullo stato della mutazione KRAS in 40.804 pazienti con NSCLC[3].

Innovazione nel targeting dei farmaci KRAS

In passato, le mutazioni KRAS erano considerate "non controllabili". Ma questo è cambiato di recente!

Il 29 maggio 2021, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la commercializzazione del farmaco antitumorale Sotorasib, sbloccando lo stallo di nessun farmaco mirato per le mutazioni KRAS! Sotorasib è un inibitore di piccole molecole che bersaglia selettivamente KRAS (G12C), che blocca in modo specifico e irreversibile KRAS in uno stato inattivo di legame al PIL nel farmaco KRAS in fase di sviluppo. [4]

Il 12 dicembre 2022, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso l'approvazione all'immissione in commercio accelerata per l'inibitore KRAS Krazati (adagrasib) di Mirati per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) portatori di una mutazione KRAS G12C che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. Questo è il secondo farmaco mirato approvato dalla FDA per inibire direttamente l'attività mutante KRAS. [4]

Farmaci mirati al KRAS in fase di sviluppo

Attualmente sono in fase di sviluppo due classi di farmaci KRAS mirati: inibitori KRAS mutanti specifici e inibitori pan-KRAS.

Gli inibitori KRAS mutanti-specifici rappresentano la maggior parte dei farmaci e i due farmaci KRAS mirati approvati sono entrambi inibitori KRAS mutanti-specifici.

Soluzione globale per il rilevamento delle mutazioni geniche SpaceGen K-ras

CARATTERISTICHE E VANTAGGI

Precisione e affidabilità: utilizzare provette per PCR sottoconfezionate per evitare efficacemente la contaminazione incrociata.

Alta sensibilità: nel campione di DNA da 10 ng che può essere rilevato, il limite inferiore di rilevamento per le mutazioni rilevate nelle provette di reazione Kras-8 e Kras-10 è del 5% e il limite inferiore di rilevamento per altri loci di mutazione è dell'1%.

Facilità d'uso: basato sulla tecnologia PAP-ARMS®, rilevamento di un passaggio in 90 minuti.

Grande versatilità ： Convalidato sulle macchine qPCR più comuni con risultati stabili.

Riferimento:

[1] L'attuale stato dell'arte e le tendenze future nelle terapie contro il cancro mirate alla RAS. Nat Rev Clin Oncol.2022 26 agosto: 1–19.

[2] Hofmann et al., (2022). Ampliare la portata dell'oncologia di precisione drogando tutti i mutanti KRAS. Scoperta del cancro, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1331

[3] Ris. Biomark. 25 giugno 2020; 8:22.

[4] https://www.fda.gov/