Profilazione dell'espressione multigenica per il cancro al seno

Prefazione Secondo gli ultimi dati IARC 2020 sul carico globale di cancro, il cancro al seno è in cima alla lista dei nuovi casi di cancro e dei decessi tra le donne in tutto il mondo.

Linee guida NCCN

Le linee guida NCCN affermano che l'analisi dell'espressione genica può essere utilizzata come complemento alla stadiazione TNM e ai biomarcatori classici. Le linee guida sottolineano nelle note che "il test di 21 geni può fornire informazioni prognostiche e prevedere il beneficio della chemioterapia; altre analisi dell'espressione genica possono fornire informazioni prognostiche, ma non è noto se possano prevedere il beneficio della chemioterapia" [2]. L'ultima edizione delle linee guida CSCO raccomanda anche tre tipi di test di profilazione dell'espressione genica multiplex, inclusa la valutazione del rischio di recidiva di 21 geni [3].

Linee guida cliniche NCCN per il cancro al seno 2022 v4[2]

21 Test genetici

21 Il prototipo del test del livello di espressione genica è Oncotype Dx. Il valore di rischio di recidiva (RS) è stato calcolato utilizzando l'espressione di 16 geni correlati al cancro e 5 geni di riferimento, e geni simili sono stati raggruppati in gruppi in base ai diversi effetti di ciascun gene sul rischio di recidiva a distanza (DR) [4] . Il calcolo ha prima normalizzato il livello di espressione di ciascun gene attraverso i geni di riferimento; in secondo luogo, sono stati calcolati i punteggi di ciascun gruppo; quindi sono stati calcolati i valori Unscaled RS secondo i coefficienti impostati; e infine i valori RS sono stati calcolati e stratificati [5].

21 Contenuto del test del livello di espressione genica [4]

21 Geni e prognosi

NSABP B-14 Lo studio ha incluso pazienti in stadio N0 trattati con tamoxifene e sono stati testati con successo un totale di 668 campioni. I tassi di recidiva a distanza di 10 anni erano rispettivamente del 6,8%, 14,3% e 30,5% nei gruppi a rischio basso, intermedio e alto [4]. Diversi studi successivi hanno esplorato l'associazione dei valori di RS con la recidiva locale (LR) e DR. lo studio NSABP B-14&20 ha rilevato che i punteggi RS hanno contribuito a determinare la prognosi dei tumori ER+, HER-2- trattati con la sola terapia endocrina; RS era anche significativamente associato con LRR nei pazienti trattati con placebo o endocrino + chemioterapia [6]. lo studio TransATAC ha rilevato che il punteggio RS stratifica il rischio di DR ed è un predittore indipendente di DR nei pazienti HR+ con N0 o N+ [7]。

Punteggio RS e rischio DR [4]

21 Geni e previsione dell'efficacia della chemioterapia

Lo studio NSABP-B20 ha arruolato 651 pazienti con carcinoma mammario HR+, N0 e la correlazione tra chemioterapia e RS era statisticamente significativa (p=0,038). I pazienti con tumori ad alto RS (≥31) hanno tratto grandi benefici dalla chemioterapia (HR=0,26 e 27,6% in più di tasso libero da recidiva a distanza (DRF) a 10 anni). I pazienti con tumori con RS basso (<18) e RS intermedio (18-30) hanno avuto scarsi benefici dal trattamento chemioterapico[8].

Sopravvivenza libera da recidiva a distanza con la sola terapia endocrina rispetto a quella combinata con la chemioterapia nello studio NSABP-B20 [8]

（A、Intera popolazione，B、RS＜18，C、RS为18-30，D、RS≥31）

Nello studio prospettico TAILORX, non vi è stato alcun beneficio dall'aggiunta della chemioterapia alla terapia endocrina in pazienti con tumori T1b/c-2, pN0, HR+, HER2- con punteggi RS 11-25. Nell'analisi dei sottogruppi, c'è stata una certa riduzione dei tassi di recidiva a distanza con endocrino + chemioterapia in pazienti di età inferiore ai 50 anni con punteggi RS 16-25. Nelle donne più giovani, la chemioterapia adiuvante ha avuto un maggiore effetto terapeutico, che può essere correlato all'effetto anti-estrogenico indotto dalla chemioterapia[9].

Le dimensioni del tumore e la classificazione istologica combinate con il punteggio RS sono state introdotte per predire congiuntamente il beneficio della chemioterapia nei pazienti. Per i pazienti di età inferiore a 50 anni con punteggi RS di 11-25, i tassi di recidiva a distanza di 9 anni erano simili per il gruppo clinico a basso rischio con e senza chemioterapia (3,9% vs 4,7%); per il gruppo clinico ad alto rischio (6,1% vs 12,3%), suggerendo un possibile beneficio dalla chemioterapia[10]。

Programma di ricerca TAILORX [11]

Lo studio retrospettivo SWOG 8814 (n=367) ha dimostrato che per le pazienti con carcinoma mammario HR+, linfonodi positivi (stadio N1), valori RS elevati (RS ≥ 31) predicevano il beneficio della chemioterapia; i pazienti con valori RS moderati e bassi (18-30 e < 18) non differivano significativamente con la chemioterapia o meno[12]。

Sopravvivenza libera da recidiva a distanza con la sola terapia endocrina rispetto a quella combinata con la chemioterapia nello studio SWOG 8814 [12]

Lo studio RxPOUNDER ha arruolato 5083 donne (33,2% in premenopausa e 66,8% in postmenopausa) con carcinoma mammario HR+, stadio N1, HER-2-, RS ≤25 per confrontare l'efficacia della terapia endocrina standard con o senza la combinazione di chemioterapia adiuvante.

Tra le donne in postmenopausa, il tasso di sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) a 5 anni è stato del 91,9% nel gruppo della terapia endocrina e del 91,3% nel gruppo della chemioterapia + terapia endocrina, senza alcun beneficio dalla chemioterapia (HR=1,02, P=0,89) .

Tra le donne in premenopausa, l'iDFS a 5 anni era dell'89,0% nel gruppo della terapia endocrina e del 93,9% nel gruppo della chemioterapia + terapia endocrina (HR=0,60, P=0,002), e c'era anche una differenza significativa nella DRFS (HR=0,58 , P=0,009). Il beneficio relativo della chemioterapia non è aumentato con l'aumentare del punteggio di recidiva (HR=0,47, 0,68, 0,57, 0,63, corrispondente a RS≤10, 11-15, 16-20, 21-25) [13]。