Classificazione molecolare del cancro della vescica muscolo-invasivo

Classificazione molecolare del carcinoma vescicale muscolo-invasivo (MIBC)

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Panoramica sul cancro della vescica

Il tumore della vescica è uno dei tumori maligni più comuni dell'apparato urinario; l'incidenza del tumore della vescica si colloca al 9° posto tra i tumori maligni a livello mondiale; secondo i dati diffusi dal National Cancer Registration Center nel 2019: l'incidenza del tumore della vescica in Cina nel 2015 è stata di 5,80/100.000, collocandosi al 13° posto tra i tumori maligni sistemici; il tasso di incidenza maschile è stato di 8,83/100.000, collocandosi al 7° posto. Nel 2015, il tasso di mortalità del tumore della vescica in Cina era di 2,37/100.000, al 13° posto. Esistono differenze geografiche, razziali e di genere nel cancro alla vescica. La morbilità e la mortalità del cancro alla vescica in tutte le fasce d'età nelle aree urbane sono più elevate rispetto a quelle delle aree rurali. Tutte le fasce di età possono essere colpite, l'età di maggiore incidenza è 50-70 anni e il tasso di incidenza degli uomini è 3-4 volte quello delle donne.

Il cancro della vescica comprende il carcinoma uroteliale (a cellule transizionali), l'adenocarcinoma squamoso e l'adenocarcinoma, il carcinoma uracale, il tumore misto maligno di Müllerian, i tumori neuroendocrini (ad esempio, il carcinoma a piccole cellule), i tumori mesenchimali, i carcinomi misti, il carcinoma sarcomatoide e il carcinoma metastatico. Tra questi, il carcinoma uroteliale della vescica è il più comune e rappresenta più del 90% dei tumori della vescica, il carcinoma a cellule squamose della vescica rappresenta circa il 3-7%; l'adenocarcinoma della vescica rappresenta meno del 2%.

In base al tumore che invade lo strato muscolare della vescica, viene suddiviso in tumore della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) e tumore della vescica muscolo-invasivo (MIBC). L'NMIBC rappresenta circa il 75% dei tumori della vescica, tra cui lo stadio Tis (carcinoma in situ, 5%-10%), lo stadio Ta (70%-75%) e lo stadio T1 (20%-25%), di cui il carcinoma in situ (stadio Tis) è scarsamente differenziato e ha un alto rischio di invasione muscolare, che è un tumore ad alto rischio. Il MIBC è il paziente con stadio T2 e superiore [1]

gli studi hanno dimostrato che i meccanismi molecolari dell'insorgenza e dello sviluppo di NMIBC e MIBC sono diversi. Con il progresso della tecnologia di rilevamento genico, sono stati inizialmente applicati nella pratica clinica vari tipi molecolari di cancro alla vescica basati sull'analisi genica. Attualmente, la classificazione molecolare del MIBC più ampiamente accettata è la classificazione TCGA e la classificazione UE concordata dal Bladder Cancer Molecular Classification Cooperative Group. La classificazione TCGA divide i MIBC in luminali-papillari, luminali-infiltrati, luminali, basali-squamosi, neuronali. La classificazione molecolare 2019 del Bladder Cancer Molecular Typing Collaborative Group MIBC lo suddivide in sei tipi: tipo luminale papillare (LumP), tipo luminale non specifico (LumNS), tipo luminale instabile (LumU) e tipo ricco di stroma. Tipo set (ricco di stroma), tipo carcinoma basale/cellulare squamoso (Ba/Sq) e tipo neuroendocrino (NE-like). Studi basati sulla genomica e sulla trascrittomica hanno rilevato che ogni sottotipo ha caratteristiche molecolari diverse. Le linee guida dell'EAU raccomandano che per il tumore della vescica muscolo-invasivo si utilizzino nella pratica clinica i test di tipizzazione TCGA e UE. Le "Linee guida per la diagnosi e il trattamento del tumore della vescica (edizione 2022)" della Cina raccomandano i test di tipizzazione UE per l'applicazione clinica in base alle condizioni reali del Paese. Pertanto, sempre più esperti ritengono che la tipizzazione molecolare del tumore della vescica sia diventata una parte importante della diagnosi e del trattamento del MIBC, che fornisce un riferimento per giudicare la prognosi e prevedere la risposta ai farmaci del MIBC.

Caratterizzazione molecolare del MIBC nella strategia di tipizzazione UE [2]

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Classificazione UE

Le proporzioni dei sei tipi molecolari di MIBC nel Bladder Cancer Molecular Typing Collaborative Group sono diverse: il carcinoma basaloide a cellule squamose e il carcinoma papillare luminale rappresentano la maggior parte, rispettivamente il 35% e il 24%; il tipo luminale instabile e ricco di stroma è il 15%; il tipo luminale non specifico è l'8%; il tipo neuroendocrino rappresenta il meno, il 3%.

L'esame istologico dei tumori di tipo carcinoma basale/squamoso ha rivelato tumori squamosamente differenziati nel 79%. I tumori neuroendocrini sono strettamente correlati istologicamente alle varianti neuroendocrine, con il 72% dei tumori di tipo NE esaminati istologicamente che mostrano una differenziazione neuroendocrina. I tumori papillari luminali sono ricchi di morfologia papillare. L'instabilità luminale è caratterizzata da un'elevata espressione della segnalazione non invasiva della via Ta ed è strettamente associata all'attività trascrizionale di FGFR3. Rispetto agli altri tumori luminali, il tipo luminale aspecifico ha mostrato un elevato segnale di infiltrazione stromale, principalmente fibroblasti, arricchiti nel tessuto della variante microcapillare (36%).

I tumori di tre tipi luminali hanno sovraespresso i segnali di differenziazione uroteliale, compresa la segnalazione Lund associata a PPARG/GATA3/FOXA1. Al contrario, i tumori Ba/Sq e NE-like hanno mostrato una sovraespressione di geni associati alla differenziazione stromale e neuroendocrina, rispettivamente. L'attività modulatrice di FGFR3 è stata associata a LumP, mentre i tumori Ba/Sq sono risultati associati all'attività di STAT3, HIF1ABa ed EGFR.

L'infiltrazione immunitaria si è concentrata principalmente nei tumori Ba/Sq e in quelli arricchiti di stromale, ma questi due tipi di tumore sono stati associati a popolazioni di cellule immunitarie diverse. I tumori Ba/Sq sono arricchiti in linfociti citotossici e cellule natural killer, mentre quelli ricchi di stroma sovraesprimono cellule T e B. I tumori LumNS erano l'unico tipo luminale associato a un segnale di infiltrato immunitario, principalmente linfociti B e T.

I tumori di tipo LumP erano principalmente concentrati nelle mutazioni di FGFR3 e i tipi di mutazione includevano riarrangiamenti, fusioni e amplificazioni del numero di copie (55%). Allo stesso tempo, il tipo LumP presentava anche estese mutazioni di KDM6A (38%). Le mutazioni di CDKN2A erano presenti nel 33% dei tumori di tipo LumP, in misura significativamente maggiore rispetto agli altri tipi.

La classe LumNS è stata caratterizzata prevalentemente da mutazioni in ELF3 (35%), un regolatore precoce della differenziazione uroteliale regolato da PPARG. il 76% dei tumori LumNS contiene amplificazione o fusione di PPARG

Anche i tumori LumU presentano frequentemente mutazioni di PPARG (89%) e un'amplificazione di alto livello della regione 6p22.3, che include E2F3 e SOX4 (76%). L'amplificazione di ERBB2 era sovraespressa nei tumori LumU (39%), ma non è stata trovata alcuna associazione significativa tra le mutazioni di ERBB2 e qualsiasi categoria di consenso. I tumori LumU erano maggiormente associati a TP53 (76%) e ERCC2 (22%) rispetto agli altri tipi luminali. In generale, LumU è la classe geneticamente più mutata, presenta il maggior numero di CNA e il più alto carico di mutazioni somatiche, include più mutazioni indotte da APOBEC rispetto ad altre classi di consenso. Queste caratteristiche di instabilità genomica e amplificazione di ERBB2 sono coerenti con i tumori LumU del TCGA.

Per i tumori Ba/Sq, i geni più frequentemente mutati erano TP53 (61%) e RB1 (25%) secondo i dati dell'esoma TCGA. I dati di mutazione in pool hanno mostrato che il 58% (134/232) e il 20% (43/224) dei tumori Ba/Sq contenevano mutazioni di TP53 e RB1, e che queste mutazioni coesistevano nel 14% (32/224) dei casi Ba/Sq. Allo stesso tempo, il 49% dei tumori Ba/Sq era anche strettamente correlato alla delezione genomica di 3p14.2.

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Caratteristiche cliniche e relazione prognostica

Caratteristiche cliniche e relazione prognostica I tumori Ba/Sq erano più diffusi nelle donne e avevano uno stadio clinico più elevato, coerentemente con i risultati pubblicati. Il consenso LumP e LumU era più prevalente nei tumori T2 rispetto ai tumori T3-4. I pazienti più giovani (<60 anni) avevano maggiori probabilità di avere tumori LumP, mentre i tipi LumNS erano più probabili nei pazienti anziani (>80 anni). La segnalazione di FGFR3 è fortemente e specificamente attivata nei tumori LumP, suggerendo il valore di ricerca della terapia mirata a FGFR3 nei pazienti con questo tipo di tumore. L'elevato livello di espressione di EGFR nei tumori Ba/Sq può essere correlato alla sensibilità alla terapia mirata a EGFR. I tumori Ba/Sq esprimono anche fortemente geni coinvolti nei marcatori del checkpoint immunitario e nei meccanismi di presentazione dell'antigene, suggerendo che questi tumori potrebbero essere sensibili all'immunoterapia. Al contrario, sia i tumori NE-like che LumU hanno condiviso caratteristiche associate alla potenziale risposta alla radioterapia, mostrando un'elevata attività del ciclo cellulare e caratteristiche ipossiche.

Sopravvivenza globale a cinque anni stratificata per tipo [2]

Questa curva di sopravvivenza è stata generata sulla base dei dati di follow-up disponibili di 872 pazienti. Dalla figura si evince che i pazienti con tumori ricchi di stroma e i pazienti con tumori LumP hanno una prognosi simile e sono entrambi tipi con prognosi migliore. Il tipo LumU ha una prognosi intermedia, mentre il tipo LumNS ha una prognosi sfavorevole. Coerentemente con gli studi precedenti, anche i tumori Ba/Sq sono stati associati a una prognosi sfavorevole. Infine, i tumori di tipo NE sono stati associati alla prognosi peggiore.

Riferimento

[1]. Linee guida per la diagnosi e il trattamento del tumore della vescica (edizione 2022)

[2].Eur Urol. 2020 Apr;77(4):420-433.

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