Una breve rassegna dei progressi della ricerca sulla terapia mirata neoadiuvante per il NSCLC by SPACEGENMedicalExpo

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Il carcinoma polmonare è il tumore più comune nel campo dei tumori ed è anche il tumore maligno con la più alta morbilità e mortalità al mondo. Il tipo più comune di tumore polmonare è il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC), che rappresenta l'80%-85% di tutti i tumori polmonari. A causa del suo basso grado di malignità, la crescita e la divisione delle cellule tumorali è relativamente lenta e la diffusione e le metastasi sono scarse nella fase iniziale. Solo quando il tumore si ingrandisce fino a comprimere i tessuti circostanti, compaiono gradualmente sintomi clinici come tosse, espettorato sanguinolento e dolore toracico. Pertanto, più del 30% dei pazienti è stato diagnosticato come localmente avanzato (stadio III) al momento del trattamento iniziale [1]. Il trattamento chirurgico è ancora la prima scelta per il NSCLC, soprattutto per il NSCLC in stadio III, che è la categoria più eterogenea nella pratica clinica. Tuttavia, l'effetto della semplice chirurgia non è ancora ottimistico, soprattutto nello stadio N2, dove il tasso di recidiva locale e il tasso di metastasi a distanza possono raggiungere rispettivamente il 20% e oltre il 50% [2]. Pertanto, la terapia adiuvante perioperatoria è particolarmente importante. La terapia mirata ha un effetto significativo sulle cellule del NSCLC, in particolare gli EGFR-TKI di terza generazione svolgono un ruolo importante nella terapia adiuvante di prima linea/ultima linea e post-operatoria. Ma la terapia mirata può essere utilizzata come terapia neoadiuvante preoperatoria? Quali sono gli attuali progressi della ricerca sulla terapia mirata neoadiuvante? Questo articolo riassume una serie di studi per una breve discussione.

Una meta-analisi [3] ha recuperato studi clinici sulla terapia mirata neoadiuvante pubblicati prima dell'ottobre 2020, esplorando l'efficacia/sicurezza e la prognosi della terapia mirata neoadiuvante basata sulla chemioterapia neoadiuvante. I risultati hanno mostrato che: nella fase di terapia neoadiuvante, la terapia mirata ha un chiaro effetto curativo sui pazienti con NSCLC in stadio IIIA con mutazione EGFR (ORR significativamente migliorato), ed è superiore alla chemioterapia in termini di sicurezza e tasso di risposta tumorale, ma è inferiore in termini di OS e PFS, con una differenza significativa non ancora raggiunta.

Uno studio di fase II CTONG1103 (NCT01407822) [4], prospettico, randomizzato e controllato, in aperto, condotto in 17 centri in Cina, ha confrontato l'efficacia e la sicurezza della terapia adiuvante con Erlotinib e Gemcitabina + Cisplatino (regime GC) come nuovo trattamento per i pazienti con NSCLC IIIA-N2 con mutazione EGFR sensibile. I risultati hanno mostrato che l'endpoint primario ORR del gruppo Erlotinib e del gruppo GC è stato rispettivamente del 54,1% e del 34,3% (P=0,092); il 9,7% dei pazienti nel gruppo Erlotinib ha raggiunto l'MPR, mentre nessuno nel gruppo GC. Allo stesso tempo, la PFS mediana del gruppo Erlotinib è stata significativamente più lunga di quella del gruppo GC, riducendo il rischio di progressione o morte del 61% (21,5 mesi vs 11,4 mesi, p<0,001). Alla conferenza ASCO del 2021, sono stati annunciati i dati finali di OS [5]: il tempo mediano di follow-up è stato di 62,5 mesi, l'OS mediana del gruppo Erlotinib e del gruppo GC è stata rispettivamente di 42,2 mesi e 36,9 mesi, e i tassi di OS a 5 anni sono stati del 40,8% e del 27,6% (P=0,252). Erlotinib è fattibile come terapia neoadiuvante/adiuvante per il NSCLC IIIA-N2 resecato con una buona OS, ma il vantaggio di sopravvivenza in PFS di Erlotinib non si è tradotto in un beneficio in OS.

Uno studio prospettico, multicentrico, a braccio singolo, di fase II NEOS (ChiCTR1800016948), condotto da studiosi cinesi, è il più grande studio di terapia neoadiuvante con EGFR-TKI di tre generazioni finora condotto, con l'obiettivo di valutare Osimertinib come terapia neoadiuvante nell'adenocarcinoma polmonare resecabile EGFR-mutato (19del/L858R). La 2022 European Lung Cancer Conference (ELCC) ha annunciato i risultati dell'ultimo studio NEOS [6], da cui è emerso che il tasso di risposta obiettiva (ORR) della terapia neoadiuvante con Osimertinib ha raggiunto il 71,1%, il tasso di resezione R0 ha raggiunto il 94% e il 46% dei pazienti ha avuto una risposta patologica ≥ 50%, il tasso di risposta patologica maggiore (MPR) ha raggiunto l'11% e 1 paziente (4%) ha ottenuto una risposta patologica completa (PCR), mentre la sicurezza è risultata coerente con gli studi precedenti su Osimertinib. Osimertinib, un EGFR-TKI di terza generazione come terapia neoadiuvante, ha ottenuto un migliore effetto curativo, ha raggiunto una contrazione del tumore in un breve periodo di tempo e ha migliorato il tasso di resezione chirurgica completa, il che dovrebbe migliorare la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti.

Uno studio di fase II a braccio singolo (NCT01833572) [7] condotto presso lo Shanghai Cancer Center mirava a studiare l'efficacia e la sicurezza del gefitinib preoperatorio nei pazienti con NSCLC operabile di stadio II-IIIA. I risultati hanno mostrato che l'endpoint primario ORR è stato del 54,5%, il tasso di risposta patologica maggiore (MPR) è stato del 24,2% e la sopravvivenza mediana libera da malattia (DFS) ha raggiunto i 33,5 mesi, ma la sopravvivenza globale mediana (OS) non è stata raggiunta. I pazienti che hanno raggiunto l'MPR hanno potuto prolungare significativamente la DFS (P=0,019) e c'è stata una tendenza a prolungare la OS. Per i pazienti con NSCLC in stadio II-IIIA, la terapia neoadiuvante con gefitinib è sicura e può essere un trattamento fattibile per i pazienti con tumore con mutazioni di EGFR; la risposta patologica maggiore è correlata alla prognosi dei pazienti.

Uno studio clinico prospettico di fase II Ascent (NCT01553942) [8] mira a esplorare l'efficacia di Afatinib in combinazione con la terapia neoadiuvante standard. I pazienti arruolati hanno ricevuto prima 2 mesi di trattamento con Afatinib e poi, in base al tasso di risposta obiettiva (ORR), hanno ricevuto 4 cicli di radioterapia + Cisplatino + Pemetrexed o radioterapia neoadiuvante + Cisplatino + Pemetrexed con 2 cicli poi di resezione. I risultati hanno mostrato che dopo 2 mesi di trattamento neoadiuvante con Afatinib, l'ORR era del 58%. La PFS mediana è stata di 34,6 mesi, la OS mediana di 69,1 mesi e il tasso di OS a 2 anni dell'88%. Nel NSCLC EGFR-mutante in stadio III, 2 mesi di Afatinib neoadiuvante sono stati associati a un ORR comparabile nella malattia avanzata e non hanno influito sull'accettazione della chemioradioterapia standard ± chirurgia.

Uno studio retrospettivo con un campione di piccole dimensioni [9] ha valutato l'efficacia di Crizotinib in pazienti NSCLC in stadio N2 con fusione ALK prima della chirurgia. I risultati hanno mostrato che: L'ORR ha raggiunto il 91,0%, il 18,2% ha ottenuto una remissione completa (pCR) e il 27,3% ha ottenuto un downstaging N dopo la terapia neoadiuvante con Crizotinib. Il monitoraggio dinamico simultaneo di plasma e tessuto ha mostrato che il segnale sensibile di ALK è diminuito e la risposta parziale (circa il 50% della risposta parziale) nel paziente 3 non ha catturato mutazioni di resistenza ai farmaci ALK-dipendenti. La resezione completa della malattia localmente avanzata può essere fattibile e ben tollerata con Crizotinib neoadiuvante. Il trattamento preoperatorio con Crizotinib può eliminare completamente la malattia residua molecolare circolante e non influisce sull'uso ripetuto di Crizotinib di prima linea, ma sono necessari studi prospettici su larga scala per dimostrarne l'efficacia nella terapia neoadiuvante.

Uno studio clinico multicentrico, a braccio singolo, di fase II SAKULA [10] ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Ceritinib come farmaco neoadiuvante preoperatorio nel trattamento del NSCLC resecabile ALK-positivo localmente avanzato (LA). I risultati hanno mostrato che il tasso di risposta patologica maggiore (MPR) ha raggiunto il 57% e 2 pazienti (29%) hanno ottenuto una remissione completa. Ceritinib presenta alcuni vantaggi clinici nella terapia neoadiuvante.

Lo studio di fase II NAUTIKA1 (NCT04302025) [11], attualmente in corso, mira a esplorare l'efficacia e la sicurezza di Alectinib per il trattamento neoadiuvante e adiuvante di pazienti con NSCLC resecabile ALK+ in stadio II-III. In occasione della Conferenza mondiale sul cancro del polmone del 2022 (WCLC 2022), lo studio NAUTIKA1 ha annunciato i dati preliminari sulla coorte ALK+ in terapia neoadiuvante. Al 9 maggio 2022, un totale di 8 pazienti ALK-positivi sono stati inclusi nello studio e 5 di loro hanno completato il trattamento neoadiuvante con Alectinib. Tutti i pazienti hanno completato l'intervento entro il periodo finestra (giorno 57 ± 10 giorni) e l'operazione ha ottenuto una resezione R0 (tasso di resezione R0: 100%), senza ritardi o gravi complicazioni chirurgiche. Nell'analisi primaria della coorte ALK+ dello studio NAUTIKA1, Alectinib è stato ben tollerato nei pazienti con NSCLC ALK+ in stadio II-III e rappresenta una valida opzione per la terapia neoadiuvante.

Il NSCLC è una malattia eterogenea a livello molecolare. Con lo sviluppo della medicina di precisione, la terapia mirata è divenuta gradualmente l'opzione preferita per i pazienti affetti da questa patologia ed è diventata la direzione della ricerca e dell'esplorazione della terapia neoadiuvante per i pazienti portatori di geni driver positivi. Sebbene la terapia mirata neoadiuvante non sia raccomandata di routine, un gran numero di studi clinici ha dimostrato una buona efficacia: per le popolazioni con mutazione EGFR, in particolare per l'alto tasso di mutazione della popolazione cinese, sia in termini di efficacia che di sicurezza, la terapia mirata neoadiuvante rispetto alla chemioterapia neoadiuvante presenta maggiori vantaggi. Ma ci sono ancora molte questioni che meritano ulteriori ricerche, come la durata della terapia con TKI. C'è un beneficio nella sopravvivenza globale? Come scegliere il regime farmacologico in caso di coesistenza di geni mutanti? I TKI combinati con la chemioterapia o la radioterapia possono ottenere una maggiore efficacia e così via? Si attendono altri studi clinici di fase III per ottenere prove di livello superiore. Inoltre, ALK è un importante bersaglio terapeutico per il NSCLC avanzato ed è diventato un hotspot di ricerca nella terapia neoadiuvante. L'ingresso di ALK-TKI nel NSCLC in stadio precoce è diventato un trend inarrestabile. Attendiamo con ansia la pubblicazione di ulteriori dati sperimentali o la verifica dei dati reali per fornire ulteriori prove per l'applicazione clinica nei pazienti ALK in stadio precoce.

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