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Screening e tipizzazione molecolare del cancro gastrico

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Screening e tipizzazione molecolare del cancro gastrico

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01/ Cancro gastrico mondiale

Cancro allo stomaco

Il cancro allo stomaco rimane un tumore importante a livello mondiale ed è responsabile di oltre un milione di nuovi casi nel 2020 e di 769.000 decessi stimati (pari a un decesso su 13 a livello globale), collocandosi al quinto posto per incidenza e al quarto per mortalità a livello globale I tassi sono 2 volte più alti negli uomini che nelle donne. Negli uomini, è il tumore più comunemente diagnosticato e la principale causa di morte per cancro in diversi Paesi dell'Asia centro-meridionale, tra cui Iran, Afghanistan, Turkmenistan e Kirghizistan. I tassi di incidenza sono più elevati in Asia orientale (Giappone e Mongolia, i Paesi con l'incidenza più alta negli uomini e nelle donne, rispettivamente) e nell'Europa orientale18 , mentre i tassi nel Nord America e nell'Europa settentrionale sono generalmente bassi ed equivalenti a quelli osservati nelle regioni africane. [1]

02/Fattori che influenzano il cancro gastrico

I principali fattori di rischio per il cancro gastrico includono.

(i) avere le seguenti malattie: Infezione da Helicobacter pylori (Hp), gastrite cronica atrofica, anemia perniciosa, metaplasia intestinale, polipi gastrici, poliposi adenomatosa familiare, cancro colorettale ereditario non poliposico.

(ii) Storia familiare di cancro gastrico.

(iii) Storia di chirurgia gastrica.

④ Abitudini alimentari e di vita scorrette, come fumo, consumo di alcol, dieta ad alto contenuto di sale, assunzione eccessiva di cibi affumicati, scarsa assunzione di frutta e verdura, ecc.

⑤ Età > 40 anni.

l'incidenza del cancro gastrico è circa doppia negli uomini rispetto alle donne. La patogenesi del cancro gastrico non è ben compresa e può essere causata da una combinazione di fattori quali fattori genetici, malattie e abitudini di vita. Tra questi, l'infezione da Hp ha l'impatto più significativo nello sviluppo del cancro gastrico.

Un'adeguata assunzione di verdura e frutta è un fattore protettivo contro il cancro gastrico.

L'aggregazione familiare è presente nel 5%-10% dei pazienti con cancro gastrico. I tumori gastrici ereditari più comuni includono l'HDGC, il cancro gastrico intestinale familiare (FIGC), l'adenocarcinoma gastrico e la poliposi prossimale dello stomaco (GAPPS). dello stomaco (GAPPS). Inoltre, la sindrome di Li-Frau⁃meni, la poliposi familiare da adenoma (FAP), la sindrome di Peutz-Jeghers (PJS), la sindrome di Lynch, il tumore ereditario della mammella e dell'ovaio (HBOCS), la poliposi associata a MUTYH (MAP), la sindrome da poliposi giovanile (JPS), ecc. Anche le malattie genetiche possono essere associate al cancro gastrico.

Le persone con una storia familiare di cancro gastrico ereditario dovrebbero essere sottoposte a screening e valutazione del rischio genetico di cancro gastrico il più presto possibile, indipendentemente dall'età.

03/Caratteristiche molecolari del cancro gastrico

Nell'ambito del progetto Cancer Genome Atlas (TCGA), nel 2014 il TCGA ha pubblicato una valutazione molecolare completa di 295 adenocarcinomi gastrici primari. I campioni di sangue o di tessuto sono stati utilizzati per classificare i tumori gastrici in quattro sottotipi molecolari utilizzando sei piattaforme molecolari: analisi del numero di copie somatiche basata su array, sequenziamento dell'intero esoma, profilazione della metilazione del DNA basata su array, sequenziamento dell'RNA messaggero, sequenziamento di microRNA (miRNA) e array di proteine in fase inversa (RPPA): EBV-positivo (EBV), microsatellite instabile (MSI), genomicamente stabile (GS) e cromosomicamente instabile (CIN). La strategia di stadiazione consisteva nel classificare i tumori prima in base alla positività all'EBV, poi in base allo stato MSI, mentre i tumori rimanenti sono stati classificati come genomicamente stabili o cromosomicamente instabili in base al grado di aneuploidia. I dati preliminari sugli esiti di questa coorte non hanno rivelato differenze nella sopravvivenza tra i quattro sottogruppi, né sono state osservate differenze sistematiche tra le coorti orientali e occidentali.

strategia di stadiazione per il cancro gastrico TCGA[2]

①EBV-positivo (EBV): Questo tipo rappresenta circa il 9% dei casi. La maggior parte dei tumori EBV-positivi si trova nel fondo o nel corpo dello stomaco e tende ad essere di sesso maschile. I tumori EBV-positivi hanno una maggiore incidenza di ipermetilazione del DNA rispetto a tutti i tumori riportati dal TCGA. l'80% dei tipi EBV-positivi presenta mutazioni PIK3CA non silenti con un sito di mutazione più disperso rispetto ai tumori EB-negativi. L'amplificazione di JAK2, CD274 (PD-L1) e PDCD1LG2 (PD-L2) sono stati sovraespressi, suggerendo gli inibitori di PD-L1/2 e JAK2 come potenziali bersagli terapeutici. Erano presenti poche mutazioni di TP53.

tipo di instabilità microsatellitare (MSI): questo tipo rappresenta circa il 22% dei casi. È prevalente nel seno gastrico o nel piloro, soprattutto nelle donne e nei pazienti anziani, ed è generalmente caratterizzato da un alto tasso di mutazioni e ipermetilazione (compresa la metilazione del promotore di MLH1), di solito con mutazioni di PIK3CA, ERBB3, ERBB2 ed EGFR; non è presente la mutazione BRAF V600E, che è comunemente riscontrata nel cancro colorettale MSI.

③Tipo genomico stabile (GS): questo tipo rappresenta circa il 20% dei casi. L'età alla prima diagnosi è bassa (età mediana 59 anni) e si tratta per lo più del tipo Lauren diffuso. Ricco di CDH1, mutazioni del gene RHOA e fusioni CLDN18-ARHGAP, le mutazioni germinali di CDH1 sono alla base del carcinoma gastrico diffuso ereditario (HDGC), tuttavia l'analisi germinale ha rivelato solo due polimorfismi del gene CDH1 e nessuno dei due è la forma causale del carcinoma gastrico diffuso ereditario. Quando si trova nella forma attiva legata al GTP, RHOA controlla la contrattilità cellulare e la motilità cellulare dipendente dall'actina-miosina e attiva STAT3 per promuovere la tumorigenesi attraverso molteplici effettori (tra cui ROCK1, mDIA e la protein chinasi N); RHOA si trova quasi esclusivamente nei tumori geneticamente stabili ed è un segno distintivo dei tumori diffusi. Nei tumori geneticamente stabili, le mutazioni di RHOA e le fusioni CLDN18-ARHGAP6 o ARHGAP26 si escludono a vicenda.

instabilità cromosomica (CIN): questo tipo rappresenta circa il 50% dei casi, è prevalentemente maschile e ha un'età di insorgenza più avanzata, si verifica spesso a livello della giunzione gastroesofagea e del cardias ed è per lo più di tipo Lauren intestinale. Presenta una significativa aneuploidia e un'amplificazione focale delle tirosin-chinasi recettoriali. Questo tipo è spesso associato a un'elevata fosforilazione dell'EGFR dovuta all'amplificazione dell'EGFR (pY1068) e a mutazioni di TP53, con frequenti mutazioni di TP53 ed eteroploidia cromosomica. È stato identificato anche un gran numero di amplificazioni genomiche delle RTK, molte delle quali possono essere bloccate da agenti terapeutici attualmente in uso o in fase di sviluppo. Inoltre, la frequente amplificazione dei geni regolatori del ciclo cellulare (CCNE1, CCND1 e CDK6) suggerisce potenziali bersagli terapeutici per l'inibizione delle chinasi ciclina-dipendenti.

caratteristiche principali dei diversi sottotipi[2]

Oltre alla tipizzazione del TCGA, nel 2013 la Duke National University School of Medicine di Singapore ha identificato tre sottotipi principali: proliferativo, metabolico e mesenchimale. L'Asian Gastric Cancer Research Group (ACRG) ha proposto nel 2015 di classificare il cancro gastrico in 4 sottotipi molecolari: Tipo MSI, tipo MSS/EMT, tipo MSS/TP53 inattivato (tipo MSS/TP53-) e tipo MSS/TP53+. Sempre nel 2015 gli studiosi cinesi hanno proposto di classificare il cancro gastrico in due sottotipi con un alto livello di eterogeneità clonale (high-clonality) e un basso livello di eterogeneità clonale (low-clonality) [3-5]. Il sistema di tipizzazione molecolare del carcinoma gastrico deve ancora essere migliorato per guidare più accuratamente la pratica clinica.

Il cancro gastrico è un tumore altamente eterogeneo che è fortemente influenzato dal genotipo. La ricerca e la classificazione a livello molecolare possono portare a una gestione più scientifica e a piani di trattamento personalizzati per i pazienti affetti da cancro gastrico, per raggiungere l'obiettivo di un trattamento preciso.

La tipizzazione molecolare può essere un valido supporto all'istopatologia. Lo studio ToGA ha dimostrato che l'agente mirato trastuzumab in combinazione con la chemioterapia migliora significativamente la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo, un evento importante nella terapia mirata del carcinoma gastrico. Il sistema di classificazione sviluppato attraverso gli studi di tipizzazione molecolare può essere applicato a nuovi casi di cancro gastrico. In futuro, si spera che questi risultati facilitino lo sviluppo di studi clinici per esplorare terapie specifiche per i pazienti e, in ultima analisi, migliorare la loro sopravvivenza.

Riferimento.：

[1] CA CANCER J CLIN 2021;71:209-249

[2].Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.

[3].Gastroenterology,2013,145(3):554-565.

[4].Nat Med, 2015, 21(5): 449-456.

[5].Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(4): 1107-1112.

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