Ricerca sulla genotipizzazione di SpaceGen nel carcinoma endometrioide ovarico

Studio sull'applicazione della genotipizzazione nel carcinoma endometrioide ovarico.

Astratto

L'endometrioide ovarico (ENOC) è uno degli importanti sottotipi di cancro ovarico, rappresentando il 10-15,8%, che è correlato all'endometriosi e alla sindrome di Lynch. L'eterogeneità morfologica di ENOC è elevata e anche la prognosi è diversa. ENOC e carcinoma endometrioide (EEC) hanno molte somiglianze nelle caratteristiche molecolari e nell'istologia. L'applicazione della tipizzazione molecolare nel cancro dell'endometrio è diventata sempre più matura e ha anche alcune esplorazioni applicative nel cancro ovarico e nel doppio cancro primario dell'endometrio e dell'ovaio.

Sfondo

Il cancro ovarico è all'ottavo posto per numero di nuovi casi e decessi tra le donne nel mondo, decimo per numero di nuovi casi e nono per numero di decessi tra le donne cinesi. Nel 2020, in Cina ci saranno 55342 nuovi casi di cancro ovarico, con 37519 decessi, che è una delle principali cause di morte dei malati di cancro ginecologico.

Il carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è il tipo più comune di carcinoma ovarico, che può essere suddiviso in carcinoma sieroso di alto grado (HGSOC), carcinoma sieroso di basso grado (LGSOC), ENOC, carcinoma a cellule chiare (OCCC), carcinoma mucinoso ( MOC), ecc. ENOC rappresenta il 10-15,8% di EOC. Rispetto a HGSOC, le donne con ENOC sono in media 6 anni più giovani (più comunemente in premenopausa) e circa un quarto di ENOC sono accompagnate da carcinoma endometriale sincrono. Si stima che l'84~95% dei casi ENOC sia G1 e G2, e che G3 rappresenti il 5~16%.Sebbene oltre il 70% dei pazienti ENOC sia in fase iniziale (FIGO I/II), la prognosi di alcuni pazienti ENOC è ancora povero.

ENOC ha un'elevata eterogeneità morfologica e cambiamenti molecolari comuni influenzano la via WNT/β-catenina (mutazione CTNNB1, 53%), la via PI3K (PIK3CA, 40%; PTEN, 17%), la via MAPK (KRAS, 33%) e SWI Complesso /SNF (ARID1A, 30%).

Patogenesi

Endometriosi: circa il 25-80% dei pazienti ENOC ha anche endometriosi. Rispetto alle donne sane senza endometriosi, il rischio di ENOC nelle pazienti con endometriosi è 2,32 volte superiore.

Tumore ereditario: circa il 7% ~ 18% di ENOC ha dMMR, che può essere correlato alla sindrome di Lynch. La mutazione del gene BRCA1/2 non è comune in ENOC.

Negli ultimi anni, lo squilibrio ecologico del microbiota nel tratto riproduttivo femminile è considerato correlato alla patogenesi del cancro dell'endometrio e del cancro ovarico e si è scoperto che alcuni specifici agenti patogeni cancerogeni contribuiscono allo sviluppo del cancro. È stato dimostrato che lo squilibrio del microambiente e l'accumulo di mutazioni sono gli stimolatori della progressione del carcinoma ovarico endometrioide.

Potenziale meccanismo cancerogeno di ENOC: le cellule endometriali esfoliate possono migrare retrogradamente verso l'ovaio, che può essere un fattore promotore di ENOC. Con lo squilibrio ecologico del microambiente e l'accumulo del carico di mutazione, le cellule endometriali esfoliate e le cellule epiteliali ovariche possono evolversi gradualmente in cellule atipiche e trasformarsi ulteriormente in cancro.

Piano di trattamento

Per i pazienti G1, l'osservazione è incoraggiata per i pazienti in stadio IA/IB. I pazienti in fase IC possono scegliere l'osservazione o la chemioterapia con platino per via endovenosa. I pazienti in stadio II-IV sono considerati ricevere chemioterapia adiuvante sistemica dopo l'intervento chirurgico. Per i pazienti con alta espressione di ER/PR, può essere utilizzata la terapia ormonale.

Per i pazienti G2/3, le raccomandazioni terapeutiche sono le stesse dell'HGSOC e la chemioterapia con platino e paclitaxel dopo l'intervento chirurgico è il trattamento di prima linea. Il trattamento di mantenimento con inibitori di PARP dopo la chemioterapia di prima linea deve essere preso in considerazione per i pazienti sensibili al platino nelle fasi II-IV.

Fattori prognostici

I principali fattori che influenzano la prognosi sono lo stato della menopausa, lo stadio FIGO, il grading istologico, la resezione dei linfonodi, la citologia dell'ascite e l'espressione del recettore ormonale.

OS, DSS e PFS presentano differenze significative tra i pazienti con diversi stadi FIGO e con o senza residui tumorali (nella figura sopra è mostrata solo la DSS).

L'esito dei pazienti con stadio iniziale e nessun tumore residuo è stato più favorevole (P <0,001, Figure A e B).

Il valore prognostico della classificazione istologica era significativo ( P <0, 001, Figura C) e la prognosi dei pazienti G3 era peggiore. Tuttavia, se limitato ai pazienti precoci (IIA e precedenti), la classificazione istologica non aveva più significato prognostico ( P = 0, 538, Figura D).

Alcuni biomarcatori hanno anche un valore prognostico in ENOC e l'elevata espressione di PR e/o ER è un fattore prognostico favorevole. ARID1A, β-catenina, TP53, ecc. possono essere utilizzati insieme a fattori clinici e istologici di routine per prevedere la prognosi dei pazienti ENOC.

Biomarcatori

Sebbene la percentuale di tumori con difetto di riparazione del mismatch nel carcinoma ovarico non sia elevata, rappresenta il 13,8% nel carcinoma endometrioide. Le linee guida del NCCN raccomandano che tutte le pazienti con carcinoma endometrioide ovarico siano testate per MSI/MMR.

ENOC di dMMR mostra spesso una significativa delezione della proteina TIL e MMR (delezione di MLH1 e PMS2 nella figura sopra, delezione di MSH2 e MSH6 nella figura sotto)

La maggior parte dei sottotipi istologici inclusi nello studio clinico del carcinoma ovarico con inibitore di PARP sono HGSOC, seguiti da ENOC di alto livello; Ci sono anche alcuni tumori misti, OCCC e tumori indifferenziati. LGSOC ed ENOC di basso grado non sono stati sostanzialmente inclusi nella ricerca clinica, mentre il cancro mucinoso è stato spesso incluso nei criteri di esclusione. Le linee guida NCCN raccomandano il rilevamento del gene BRCA1/2 nelle pazienti G2/3 con carcinoma endometrioide ovarico allo stadio II-IV. Se il gene BRCA1/2 non è mutato, lo stato HRD può fornire informazioni sui benefici degli inibitori di PARP.

Genotipizzazione nel carcinoma endometrioide ovarico

La tipizzazione molecolare del cancro dell'endometrio è diventata uno strumento di routine per guidare il trattamento individuale e la stratificazione dei casi negli studi clinici. ENOC ed EEC hanno molte somiglianze nelle caratteristiche molecolari e nell'istologia e hanno tipi di mutazione simili, ma sono diversi da HGSOC. La tabella seguente mostra alcuni risultati della ricerca di tipizzazione in Europa e in America.

Caratteristiche e prognosi della proporzione di genotipizzazione

Mutazione POLE 2,8~10% Mutazione della regione esonucleasica POLE, prognosi eccellente

MSI-H 8,3~19,4% Difetto del sistema di riparazione del mismatch (dMMR), elevato carico di mutazioni tumorali e prognosi generale

CNL（p53wt） 51,2~73,2% Basso numero di copie, nessuna caratteristica molecolare speciale, prognosi generale

CNH（p53abn） 9,6~24,1% Alto numero di copie, mutazione p53 come caratteristica principale, con prognosi peggiore

Un totale di 604 casi di carcinoma endometrioide ovarico primario sono stati inclusi in quattro paesi e nove centri del Canada e dell'Europa. Il sequenziamento NGS e Sanger è stato utilizzato per rilevare il dominio dell'esonucleasi del gene POLE in diversi centri e l'IHC è stato utilizzato per rilevare la proteina MMR e p53. Un totale di 511 casi di ENOC ha completato la tipizzazione molecolare, di cui il 3,5% era di tipo POLE mut, il 13,7% era di tipo MMRd, il 9,6% era di tipo p53 abn e il 73,2% era di tipo NSMP. Rispetto all'EEC, la frequenza dei casi POLE mut, MMRd e p53 abn in ENOC è inferiore, mentre i casi NSMP sono molto di più.

Biomarcatori e caratteristiche clinicopatologiche

Confronto dei sottotipi molecolari di ENOC con EC e EEC

Ogni sottotipo molecolare ha mostrato una prognosi diversa (P <0,001) e il periodo di sopravvivenza era simile a quello osservato dall'EC. Durante il periodo di follow-up, la OS mediana del tipo POLE mut non è stata raggiunta, 18,1 anni per il tipo NSMP, 12,3 anni per il tipo MMRd e 4,7 anni per il tipo p53 abn. Sulla base dei dati della ricerca attuale, si è scoperto che la tipizzazione molecolare e la stratificazione prognostica del carcinoma endometriale possono essere applicabili anche al carcinoma endometrioide ovarico.

Relazione tra tipizzazione molecolare ENOC e prognosi

Studio sulla genotipizzazione nel doppio cancro primario

La coesistenza di carcinoma endometriale e carcinoma ovarico è un fenomeno relativamente raro ma non raro, che può esistere in circa il 10% delle pazienti con carcinoma ovarico e nel 5% delle pazienti con carcinoma endometriale. Le pazienti sono generalmente giovani (l'età media di insorgenza è superiore a 50 anni), alcune hanno un indice di massa corporea elevato, circa il 30% ~ 50% delle pazienti è in premenopausa e alcune di loro non sono mai state incinte. I primi sintomi comuni sono stati sanguinamento uterino irregolare (30%), sanguinamento postmenopausale (26,7%), massa addominale (16,7%) e dolore addominale (26,7%). L'adenocarcinoma endometrioide è il tipo istologico più comune; La prognosi dei pazienti è generalmente buona. Attualmente, la differenziazione tra doppio cancro primario e cancro metastatico si basa principalmente sui criteri istopatologici formulati da Scully.

In uno studio multicentrico retrospettivo, abbiamo confrontato il carcinoma dell'endometrio con il carcinoma ovarico (SEO, n=50), il carcinoma dell'endometrio con metastasi ovariche sincrone (MDEN, n=19) e il carcinoma ovarico con metastasi dell'endometrio sincrone (MDOC, n=20). Nel 92% (46/50) del SEO, il cancro endometriale e il cancro ovarico condividono almeno una singola mutazione cellulare e l'indice di clonalità è superiore a 0,95, a sostegno dell'origine clonale. SEO ha una frequenza più elevata di mutazioni del gene CTNNB1 e PTEN e una frequenza inferiore di mutazioni del gene TP53. L'istologia della SEO era coerente in 41 casi e incoerente in 9 casi, di cui 4 casi non presentavano mutazioni comuni, indicando un'origine non clonale.

Mutazione somatica in SEO, MDEN e MDOV

(Per ogni caso, le mutazioni del cancro endometriale sono mostrate nella colonna di sinistra, le mutazioni del cancro ovarico sono mostrate nella colonna di destra e le mutazioni condivise sono mostrate in arancione)

Lo spettro di mutazione del sottogruppo SEO è stato confrontato con quello del carcinoma endometriale TCGA: ( a ) il carcinoma endometrioide nella coorte ( n = 32) è stato confrontato con quello nel set di dati TCGA ( n = 193); ( b ) Il carcinoma non endometrioide ( n = 18) nella coorte è stato confrontato con il carcinoma sieroso ( n = 43) nel set di dati TCGA. La coerenza è elevata, suggerendo l'origine endometriale del SEO.

Confronto dello spettro di mutazione tra sottogruppo SEO e carcinoma endometriale TCGA

Il metodo di classificazione ProMisE è stato utilizzato per identificare quattro sottotipi con differenze prognostiche significative. La SEO ha un risultato migliore rispetto a MDEN e MDOC (a sinistra nella figura sotto). TP53 mut (nella figura sotto) e la malattia ovarica extrauterina (nella figura sotto a destra) sono fattori prognostici sfavorevoli indipendenti.

La curva KM mostra il DSS del caso

Riepilogo

ENOC è uno degli importanti sottotipi di cancro ovarico. Simile al cancro dell'endometrio, la prognosi di ENOC è eterogenea. Ci sono stati alcuni rapporti sulla ricerca della tipizzazione molecolare in ENOC e l'applicazione della tipizzazione molecolare nel cancro ovarico è stata menzionata anche nella classificazione del cancro dell'OMS 5a edizione: tumore del sistema riproduttivo femminile. La diagnosi di SEO ha ancora delle sfide. La tecnologia NGS e la tipizzazione molecolare aiuteranno a chiarire ulteriormente la diagnosi.

La tipizzazione molecolare del cancro dell'endometrio di SpaceGen Biological adotta il metodo del sequenziamento ad alto rendimento e rileva in modo completo i marcatori di tipizzazione e i fattori di tipizzazione ausiliari raccomandati dalle linee guida, che ha implicazioni per la prognosi, il trattamento ausiliario, l'immunoterapia, la terapia ormonale e il rischio genetico di pazienti con carcinoma endometriale. SpaceGen si impegna a fornire i prodotti e i servizi più innovativi per il rilevamento medico personalizzato e preciso dei tumori e continua ad aggiornare i prodotti esistenti.

Riferimento

[1] IARC 2020 Ultimi dati mondiali sull'onere del cancro

[2] Fronte Oncol. 3 giugno 2021; 11:668151.

[3] Classificazione del cancro dell'OMS 5a edizione: tumori del sistema riproduttivo femminile

[4] Linee guida NCCN per la diagnosi e il trattamento del carcinoma ovarico 2023 v1

[5] Clin Cancer Res. 2020 ottobre 15;26(20):5400-5410.

[6] Am J Surg Pathol. Febbraio 2012;36(2):163-72.

[7] Istopatologia. 2016 agosto;69(2):288-97.

[8] Cureo. 13 luglio 2020;12(7):e9163.

[9] Arch Gynecol Obstet. 2012 marzo;285(3):817-21.

[10] Int J Cancro. 2020 15 luglio;147(2):478-489.

[11] Ginecol Oncol. Agosto 2004;94(2):456-62.