Progressi della ricerca relativi all'obiettivo CLDN18.2

Sfondo - Proteina Claudin18.2

La famiglia delle proteine CLDN è composta da almeno 27 proteine transmembrana, che possono essere classificate in due tipi: classiche e non classiche, in base alla loro sequenza. CLDN18 appartiene al tipo non classico. La proteina espressa da CLDN18 subisce modifiche di giunzione, risultando in due sottotipi: CLDN18.1 e CLDN18.2. CLDN18.2 è una proteina marcatore altamente selettiva che è espressa principalmente nelle cellule epiteliali differenziate della mucosa gastrica nei tessuti normali. Tuttavia, nei casi di malignità tissutale, CLDN18.2 mostra un'espressione corrispondente, in particolare nei tumori del tratto digerente come il cancro gastrico, il cancro al pancreas, il cancro esofageo, il cancro del dotto biliare e il cancro della cistifellea. La presenza di CLDN18.2 è stata rilevata anche nei tessuti del carcinoma ovarico e del carcinoma polmonare [1-4].

Secondo le statistiche, dal 33% al 37% circa dei pazienti con tumori solidi presenta un'elevata espressione di CLDN18.2. Inoltre, uno studio ha dimostrato che tra i pazienti affetti da cancro gastrico, circa dal 16% al 73% degli individui è risultato positivo all'espressione di CLDN18.2 [5].

CLDN18.2 e cancro gastrico

Attualmente, vi è una variazione significativa nei tassi di positività segnalati della proteina Claudin18.2 nei pazienti con carcinoma gastrico, che potrebbe essere attribuita a differenze di etnia, reagenti e criteri di rilevamento. Rohde et al. [6], utilizzando il test CLAUDETECT™18.2 con gli stessi criteri di positività, ha riscontrato un tasso di espressione positiva del 52% nei pazienti con carcinoma gastrico giapponese. Dottermusch et al. [7], utilizzando un anticorpo anti-Claudin18.2 di ABCAM per rilevare una popolazione caucasica, ha utilizzato un sistema di punteggio tissutale come criterio per l'espressione positiva e ha riportato un tasso di positività del 42,2% nei casi di cancro gastrico. Baek et al. [8], in una popolazione coreana che utilizzava l'anticorpo ABCAM anti-Claudin18.2, ha impiegato un metodo di punteggio semi-quantitativo con un punteggio di 3 (colorazione dal 51% al 100%) come criterio per l'espressione positiva, e secondo questo standard , il 29,4% dei pazienti ha mostrato un'espressione positiva. Xu et al. [9], nel loro studio su 105 campioni patologici di pazienti con carcinoma gastrico avanzato a cellule ad anello con castone, hanno dimostrato un tasso di espressione positiva di Claudin18.2 del 95,2% (100/105), significativamente superiore a quello dei normali pazienti con adenocarcinoma gastrico. Tra i campioni, il 64,8% (68/105) ha mostrato livelli di espressione di Claudin18.2 da moderati ad alti e nel 21,0% (22/105) dei campioni, il livello di espressione di Claudin18.2 era addirittura ≥90%. Gli studi di cui sopra suggeriscono un alto tasso di espressione positiva di Claudin18.2 nei pazienti con cancro gastrico e il tasso e l'intensità di espressione sono positivamente correlati con la malignità. CLDN18.2 è applicabile al trattamento di molti pazienti con adenocarcinoma gastrico.

CLDN18.2 e cancro al pancreas

Oltre alla sua alta espressione stabile in vari tessuti del cancro gastrico, CLDN18.2 è anche espresso in modo aberrante nei tessuti del cancro del pancreas [11]. Kojima et al. [12] hanno scoperto che CLDN18 può regolare trascrizionalmente le molecole di giunzione stretta nelle normali cellule epiteliali duttali pancreatiche umane attraverso la via di segnalazione della proteina chinasi C. Nei tessuti del cancro del pancreas, CLDN18.2 può essere indotto da attivatori PKC e modifiche della metilazione del DNA. Gli studi hanno dimostrato [13] che la gemcitabina (GEM) può sovraregolare l'espressione di CLDN18.2 nelle cellule tumorali pancreatiche, migliorando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) indotta da zolbetuximab. Per i tipi di cancro al pancreas resistenti alla gemcitabina, zolbetuximab può rallentare la crescita del tumore e ridurre le metastasi, prolungando così la sopravvivenza. Ciò supporta ulteriormente il potenziale utilizzo di zolbetuximab in monoterapia o in combinazione con gemcitabina per i pazienti con carcinoma pancreatico che esprimono CLDN18.2.

CLDN18 e carcinoma epatocellulare

La ricerca ha dimostrato [14] che rispetto alle cellule o ai tessuti normali, il CLDN18 è altamente espresso nel carcinoma epatocellulare (HCC) ed è associato a prognosi di sopravvivenza infausta, fungendo da fattore di rischio per la progressione dell'HCC. CLDN18 mostra varie funzioni correlate al tumore e partecipa a più percorsi di segnalazione correlati al tumore. La sua alta espressione è significativamente correlata con diversi indicatori patologici clinici della progressione dell'HCC e può promuovere l'infiltrazione delle cellule immunitarie. La costruzione di modelli diagnostici e prognostici HCC basati su CLDN18 mostra un valore predittivo promettente. In sintesi, CLDN18 può promuovere la progressione dell'HCC e indicare una prognosi clinica sfavorevole.

Ricerca su altri farmaci mirati

Claudin18.2, come bersaglio pan-cancro, mostra un'espressione anormale in vari tumori epiteliali ed è diventato uno degli obiettivi caldi nella ricerca sul cancro. Le attuali ricerche sul targeting per Claudin18.2 comprendono quasi tutti gli approcci tradizionali, inclusi anticorpi monoclonali, anticorpi bispecifici, cellule CAR-T e coniugati anticorpo-farmaco (ADC). Ci sono grandi aspettative per Claudin18.2 e ha il potenziale per diventare il prossimo "PD-1".

Osemitamab è un anticorpo mirato a Claudin18.2 di seconda generazione attualmente in fase di sviluppo in tutto il mondo. È un anticorpo monoclonale umanizzato altamente ottimizzato per l'affinità contro Claudin18.2. Osemitamab è progettato per mostrare una maggiore citotossicità cellulo-mediata dipendente da anticorpi (ADCC) e citotossicità dipendente dal complemento (CDC).

Metodi di rilevamento

Attualmente, il metodo principale per il rilevamento dell'espressione proteica di CLDN18.2 è l'immunoistochimica (IHC). Esistono due fonti principali di anticorpi di rilevamento ben consolidati: CLAUDETECT (Ganymed, Germania) utilizzato nello studio FAST e Abcam (Cambridge, USA). L'anticorpo CLAUDETECT ha un tasso di rilevamento positivo leggermente superiore rispetto agli anticorpi di Abcam. Vale la pena notare che diversi studi possono avere soglie diverse per determinare la positività per Claudin18.2.

Attualmente, i metodi di rilevamento utilizzati negli studi clinici per Claudin18.2 si basano principalmente sull'immunoistochimica (IHC). Tuttavia, esistono diversi criteri per definire la soglia positiva nella ricerca clinica e attualmente non esiste uno standard unificato. In Cina, la maggior parte dei prodotti registrati per il rilevamento di Claudin18.2 utilizza la metodologia immunoistochimica.

Riepilogo

Claudin18.2 è ampiamente distribuito sulla superficie di varie cellule tumorali e rappresenta una potenziale soluzione. La combinazione del suo targeting con altri obiettivi terapeutici può offrire ulteriori vantaggi per una gamma più ampia di pazienti.

Riferimento:

[1] Anticancer Res, 2019, 39(12):6973—6979.

[2] L'AdV Med 0ncol, 2022, 14: 17588359221083049.

[3] Clin Cancer Res, 2008, 14(23): 7624—7634.

[4] Hi-stol Histopathol, 2022, 37(10): 1031-1040.

[5] Tumori (Basilea). 18 marzo 2020;12(3):711.

[6] Jap J Clin Oncol, 2019, 49(9): 870-876.

[7] Virchows Arch, 2019, 475: 563-571.

[8] Ricerca anticancro, 2019, 39 (12): 6973-6979.

[9] Gastrointest Oncol, 2020, 11(6): 1431-1439.

[10] Progressi della ricerca sulla proteina transmembrana CLDN18.2 nella terapia mirata al cancro

[11] Hi-stol Histopathol, 2022, 37(10): 1031-1040

[12] Ann N Y Acad Sci, 2012, 1257: 85—92

[13] Oncoimmunologia. 10 novembre 2018;8(1):e1523096.

[14] Il ruolo biologico di CLDN18 nella progressione del carcinoma epatocellulare e il suo valore prognostico

[15] Ris. Biomark. 2022 maggio 31;10(1):38.

[16] Sito web della FDA

[17] Progresso della ricerca di CLDN18.2 nel cancro gastrico

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