Il ruolo importante di PDGFRA nella patogenesi dei tumori stromali gastrointestinali (GIST)

Il ruolo importante di PDGFRA nella patogenesi dei tumori stromali gastrointestinali (GIST)

Premessa:

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono tumori mesenchimali gastrointestinali che comunemente originano dal tratto digestivo. Sono caratterizzati dalla loro morfologia e in genere mostrano positività per il CD117 (c-kit). Le mutazioni di attivazione dei geni KIT o PDGFRA sono i principali responsabili dello sviluppo dei GIST. I GIST si trovano più comunemente nello stomaco (60%), seguito dall'intestino tenue (digiuno e ileo, 30%), dal duodeno (5%), dal retto (2-3%) e dal colon (1-2%). L'insorgenza di GIST nell'esofago è molto meno frequente (<1%) e un piccolo numero può verificarsi in sedi extraintestinali come l'omento maggiore, il mesentere, la pelvi e il retroperitoneo. La maggior parte degli studi riporta un tasso di incidenza annuale di GIST compreso tra 10 e 15 casi per milione. Le mutazioni più comuni nei GIST sono quelle del gene KIT e del gene PDGFRA. Il gene del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) codifica una tirosin-chinasi recettoriale che si lega ai suoi ligandi corrispondenti e svolge un ruolo regolatorio cruciale nello sviluppo embrionale, nella proliferazione cellulare, nella sopravvivenza e nei processi di chemiotassi.

Introduzione a PDGFRA:

Il PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) è stato inizialmente scoperto nel processo di attivazione delle piastrine. I suoi recettori, PDGFRA e PDGFRB, hanno strutture simili e subiscono l'attivazione intracellulare e la secrezione durante il trasporto della membrana cellulare. PDGFR è costituito da un dominio extracellulare di legame con il ligando, da una singola regione transmembrana e da un dominio tirosin-chinasico intracellulare. Questo doppio meccanismo di commutazione regola con precisione l'attività della chinasi cellulare controllando la conformazione della chinasi. Da un lato, il controllo della conformazione della chinasi è mediato dalla fosforilazione di uno o più aminoacidi, che possono "accendere" o "spegnere" la chinasi. La maggior parte delle mutazioni di resistenza primarie e secondarie in PDGFRA sono localizzate nella regione di controllo della conformazione del dominio intracellulare della chinasi. Le mutazioni primarie si trovano spesso nell'anello di attivazione, mentre le mutazioni secondarie si verificano tipicamente nel dominio di legame dell'ATP (esone 14) o nell'anello di attivazione (esone 18). Le mutazioni in PDGFRA si osservano principalmente negli esoni 18 e 12, e raramente nell'esone 14. Le mutazioni nell'esone 18, che codifica il sito D842V, rappresentano circa l'80% delle mutazioni di PDGFRA nei GIST. A parte la mutazione D842V nell'esone 18, che è una mutazione resistente, tutte le altre mutazioni sono sensibili a imatinib. Gli studi hanno rilevato che la mutazione D842V nel gene PDGFRA è responsabile della resistenza primaria a imatinib nei pazienti GIST. Le mutazioni di PDGFRA sono indipendenti dalle mutazioni del gene C-KIT. Pertanto, il test per le mutazioni del gene PDGFRA nei pazienti con tumore può essere utilizzato per determinare l'efficacia del trattamento con imatinib.

Figura 1: Panoramica delle mutazioni specifiche di PDGFRA

La via di segnalazione del PDGFR è un'importante via recettoriale tirosin-chinasica coinvolta nelle attività fisiologiche di vari tumori [10]. Il PDGFR è un dimero glicoproteico transmembrana che, al momento del legame con i ligandi del PDGF, inizia la dimerizzazione e la fosforilazione, attivando così diverse vie di segnalazione a valle, come la via della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)/proteina chinasi B (AKT/PKB), la via della mitogeno-attivata proteina chinasi (MAPK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK) e la via JAK-STAT [11-12]. L'inibizione di PDGFR può ridurre la proliferazione del cancro, le metastasi, l'invasione e l'angiogenesi e migliorare gli effetti antitumorali dei farmaci antitumorali [13-14]. Attualmente sono allo studio diverse strategie terapeutiche che hanno come bersaglio questa via di segnalazione.

Figura 2: Via di segnalazione di PDGFRA e attuali strategie terapeutiche

Significato clinico

01. Valutazione della risposta al trattamento

Il 9 gennaio 2020, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Ayvakit (avapritinib) per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumori stromali gastrointestinali (GIST) non resecabili (che non possono essere rimossi con un intervento chirurgico) o metastatici (le cellule tumorali si sono diffuse in altre parti del corpo) portatori di mutazioni dell'esone 18 del recettore del fattore di crescita alfa derivato dalle piastrine (PDGFRA), compreso il tipo di mutazione dell'esone 18 più comune, PDGFRA D842V. Attualmente, le mutazioni aminoacidiche comuni riscontrate nei GIST includono:

02.Valutazione prognostica:

I ricercatori hanno esplorato le differenze prognostiche tra i pazienti con mutazione D842V e quelli senza mutazione D842V nei GIST mutati in PDGFRA. Lo studio ha incluso 280 pazienti, di cui 172 (61,4%) con mutazione D842V e 108 (38,6%) con mutazioni non-D842V. Lo studio ha rilevato che i tassi di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 1 anno, 3 anni e 5 anni per i pazienti con mutazione D842V erano rispettivamente del 94,6%, 88,3% e 86,6%, mentre per i pazienti con mutazioni non-D842V erano rispettivamente del 98,1%, 95,8% e 94,3%. I pazienti con mutazioni non-D842V avevano una prognosi migliore (P=0,033).

Figura 3: prognosi differenziale delle mutazioni di PDGFRA in sedi diverse

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