Uno dei bersagli caldi nella terapia contro il cancro - FGFR

La famiglia FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) comprende principalmente quattro sottotipi: FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4.

Sfondo:

La famiglia FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) comprende principalmente quattro sottotipi: FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Ogni sottotipo possiede un modello strutturale costituito da un extrLa famiglia FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti) comprende principalmente quattro sottotipi: FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Ogni sottotipo possiede un dominio conacellulare a pattern strutturale per il legame del ligando, un dominio transmembrana e un dominio intracellulare per la fosforilazione del recettore. Questi recettori fanno parte della via di segnalazione della tirosina chinasi responsabile della proliferazione e della differenziazione cellulare. Le alterazioni molecolari nell'FGFR possono portare a segnali FGF/FGFR aberranti, promuovendo la proliferazione cellulare, l'angiogenesi, l'invasione, la metastasi e l'anti-apoptosi, che sono associati a un'ampia gamma di tumori maligni umani. La fusione e la disregolazione di FGFR sono strettamente correlate all'insorgenza e allo sviluppo di vari tipi di cancro. Attualmente, le variazioni del gene FGFR sono state riportate in più di dieci tumori maligni, tra cui colangiocarcinoma, carcinoma uroteliale (20%), carcinoma mammario, carcinoma polmonare, carcinoma epatocellulare e vari tumori solidi.

Nel gennaio 2016, un articolo pubblicato su Clinical Cancer Research ha utilizzato la tecnologia di sequenziamento di nuova generazione per rilevare mutazioni FGFR in 4.853 campioni di pazienti di vari tipi di cancro, tra cui amplificazioni, mutazioni e riarrangiamenti. Tra i campioni sequenziati, lo studio ha osservato un tasso di incidenza complessivo delle mutazioni FGFR al 7,1%, con i riarrangiamenti genici che sono i meno prevalenti all'8% [1].

In diversi tipi di cancro

Fino a questo punto, gli inibitori dell'FGFR possono essere classificati in tre tipi principali: inibitori della tirosin-chinasi (TKI), anticorpi monoclonali (mAbs) e trappole del ligando dell'FGF [2].

1. Inibitori della tirosina chinasi (TKI):

I TKI possono essere ulteriormente classificati in inibitori FGFR multi-target e inibitori FGFR selettivi. I TKI FGFR selettivi sono divisi in tre classi:

UN. Inibitori Pan-FGFR: questi inibitori indirizzano efficacemente FGFR1 a FGFR4 contemporaneamente.

B. Inibitori FGFR1-3: questi inibitori indirizzano efficacemente FGFR1 a FGFR3 ma hanno deboli effetti inibitori su FGFR4.

C. Inibitori FGFR4: questi inibitori hanno una selettività più debole contro FGFR1 a FGFR3.

Erdafitinib è stato il primo inibitore FGFR approvato a livello globale e ha ottenuto l'approvazione dalla FDA statunitense nel 2019 per il trattamento del carcinoma uroteliale. I risultati dello studio clinico di fase II BLC2001 (NCT02365597) hanno mostrato esiti promettenti in 99 pazienti con carcinoma uroteliale con alterazioni FGFR2/FGFR3. Il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 40% (risposta completa [CR] 3%, risposta parziale [PR] 37%), con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 5,5 mesi e una sopravvivenza globale mediana (OS) di 13,8 mesi. Questi risultati positivi hanno portato Erdafitinib a diventare il primo inibitore FGFR selettivo orale approvato dalla FDA.

Dopo Erdafitinib, pemigatinib e infigratinib sono stati successivamente approvati per il trattamento del colangiocarcinoma, alimentando ulteriormente l'interesse della ricerca per i TKI FGFR. Poiché l'FGFR è espresso in vari tipi di cancro, è in corso un'esplorazione continua dei TKI dell'FGFR in diversi tipi di cancro.

Lo sviluppo di inibitori FGFR rappresenta un progresso significativo nelle terapie antitumorali mirate, offrendo potenziali opzioni terapeutiche per i pazienti con tumori alterati da FGFR. Mentre la ricerca in questo settore continua, la speranza è che gli inibitori FGFR migliorino ulteriormente i risultati ed espandano le loro applicazioni su più tipi di cancro.

Esplorazione nel cancro gastrico

Nel contesto dell'oncologia di precisione, vari nuovi potenziali percorsi molecolari fungono da nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci nel cancro gastrico. Uno di questi obiettivi è il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR). La figura seguente mostra la distribuzione anatomica e l'incidenza relativa dei sottotipi di The Cancer Genome Atlas (TCGA) in tutto lo stomaco. La tabella fornisce diverse caratteristiche molecolari e cliniche per ciascuno dei quattro sottotipi.

Caratteristiche molecolari e cliniche dei sottotipi TCGA del cancro della giunzione gastroesofagea/gastroesofagea (G/GEJ)[3]

Uno studio di fase IIa multicentrico, in aperto, a braccio singolo (NCT05019704) ha studiato l'efficacia e la sicurezza di infigratinib in pazienti con tumori solidi avanzati che avevano precedentemente ricevuto almeno due linee di terapia sistemica e ospitavano l'amplificazione del gene FGFR2. Lo studio ha incluso pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (GEJ) con amplificazione del gene FGFR2, nonché altri tumori solidi avanzati con altre alterazioni del gene FGFR.

I risultati dello studio hanno dimostrato che tra i pazienti precedentemente trattati con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico o adenocarcinoma GEJ e portatori di amplificazione del gene FGFR2, il tasso di risposta obiettiva (ORR) era del 25,0% (n = 20) e la durata mediana della risposta (DOR) era di 3,8 mesi [4].

Questi risultati indicano che infigratinib ha mostrato un certo livello di efficacia in questo specifico gruppo di pazienti con tumori avanzati della giunzione gastrica e gastroesofagea che avevano l'amplificazione del gene FGFR2. Tuttavia, è importante notare che si trattava di uno studio a braccio singolo e che sono necessarie ulteriori indagini, inclusi studi randomizzati controllati, per confermare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in una popolazione più ampia di pazienti con alterazioni genetiche simili.

Esplorazione nei tumori ematologici:

Il 26 agosto 2022, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Pemazyre (pemigatinib) per il trattamento di pazienti adulti con neoplasie mieloidi e linfoidi (MLN) recidivanti o refrattarie che ospitano riarrangiamenti del gene FGFR1, sulla base dei dati del FIGHT-203 prova. Lo studio ha incluso 28 pazienti con MLN recidivanti o refrattari con riarrangiamenti di FGFR1. Tra i 18 pazienti con fase mieloide cronica con o senza malattia extramidollare (EMD), 14 hanno raggiunto la remissione completa (CR) (78%), con un tempo mediano alla CR di 104 giorni. Tra i quattro pazienti con o senza EMD nel midollo osseo, due hanno raggiunto la CR e tra i tre pazienti con EMD, uno ha raggiunto la CR. Il tasso di risposta citogenetica completa complessiva è stato del 79%, inclusi tre pazienti senza evidenza morfologica [5].

Esplorazione in Pan-cancro:

Al meeting annuale dell'AACR (American Association for Cancer Research) del 2023, sono stati presentati i dati dello studio di fase II FIGHT-207, che indicano che Pemazyre ha dimostrato efficacia e buona tollerabilità in pazienti pesantemente trattati con tumori solidi avanzati/metastatici o non resecabili che ospitano mutazioni FGFR o fusioni/riarrangiamenti, tra cui colangiocarcinoma, tumori del sistema nervoso centrale (SNC), tumori ginecologici e cancro del pancreas. I risultati dello studio hanno mostrato che il tasso di risposta obiettiva (ORR) per i pazienti con fusioni o riarrangiamenti FGFR (n=49; Coorte A) era del 26,5% (95% CI, 15,0%-41,1%) e il tasso di controllo della malattia (DCR) era del 65,3% (95% CI, 50,4%-78,3%). Per i pazienti portatori di varianti FGFR a singolo nucleotide (SNV) (n=32; coorte B), l'ORR è stato del 9,4% (95% CI, 2,0%-25,0%) e il DCR è stato del 56,3% (95% CI, 37,7% -73,6%). Per i pazienti con mutazioni del dominio della chinasi FGFR o mutazioni di significato incerto (n=26; coorte C), l'ORR è stato del 3,8% (95% CI, 0,1%-19,6%) e il DCR è stato del 34,6% (95% CI, 17,2 %-55,7%) [6]. Pertanto, Pemazyre ha dimostrato un'ampia attività antitumorale in vari tipi di cancro.

Riepilogo:

È stato scoperto che FGFR è coinvolto in vari processi di sviluppo del cancro, rendendolo un bersaglio promettente per l'approccio terapeutico "pan-cancro". Attualmente, gli inibitori multi-target dell'FGFR e tre inibitori selettivi dell'FGFR (Erdafitinib, Pemigatinib e Infigratinib) hanno ricevuto l'approvazione della FDA, che probabilmente guiderà l'uso di altri inibitori selettivi dell'FGFR in ambito clinico.

L'applicazione clinica degli inibitori FGFR deve affrontare tre sfide principali: l'emergere di resistenza acquisita, la selezione dei pazienti e le reazioni avverse sistemiche. Per affrontare la resistenza acquisita, sono in fase di sviluppo inibitori covalenti, anticorpi monoclonali anti-FGFR e trappole per ligandi FGF, che possono anche ridurre le reazioni avverse sistemiche. Anche la terapia di combinazione e lo sviluppo di singoli composti con bersagli doppi sono potenziali soluzioni per la resistenza acquisita [2].

La medicina di precisione è attualmente un obiettivo importante nel trattamento del cancro e la selezione dei pazienti svolge un ruolo fondamentale nella terapia del cancro. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) può aiutare a rilevare specifici difetti molecolari nella diagnosi e nella progressione della malattia e aiutare a preselezionare le popolazioni di pazienti per gli studi clinici. Pertanto, l'identificazione di biomarcatori appropriati nei pazienti per selezionare l'inibitore FGFR più adatto per un'efficacia ottimale è fondamentale.

Riferimenti:

1. Clin Cancer Res. 2016 Gen 1;22(1):259-67

2. Progressi nella terapia mirata per FGFR nel cancro

3. Nat Rev Clin Oncol 2021 agosto;18(8):473-487

4. Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT05019794

5. Sito web ufficiale della FDA

6. Riunione annuale AACR 2023; 14-19 aprile 2023; Orlando, Florida. Estratto CT016

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