I biomarcatori dei sottotipi nel cancro dell'endometrio

La sottotipizzazione molecolare del cancro dell'endometrio (EC) è diventata un tema caldo nel campo dell'oncologia ginecologica negli ultimi due anni.

La classificazione della CE si è evoluta da una semplice classificazione istologica a una classificazione genetica molecolare. Attraverso il sequenziamento ad alto rendimento (NGS) e altri metodi di rilevamento, la CE è stata classificata in quattro sottotipi molecolari con differenze significative. I marcatori essenziali per questa classificazione includono POLE, MMR/MSI e TP53/p53. Nello studio Cancer Genome Atlas (TCGA), oltre ai marcatori del sottotipo sopra menzionati, ci sono anche molti geni frequentemente mutati, come PTEN, KRAS, PIK3CA, CTNNB1, ecc. Con il progredire della ricerca, i ruoli di questi marcatori del sottotipo supplementari sono continuamente svelato.

Caratteristiche del sottotipo molecolare TCGA [1-2]

Oltre alla sottotipizzazione supplementare, dal 67% al 91% dei pazienti EC presenta almeno una mutazione genetica che potrebbe potenzialmente fungere da bersaglio per farmaci approvati dalla FDA o per farmaci in fase di sperimentazione clinica. Attualmente sono in corso diversi studi clinici sul cancro pan-tumorale che studiano l’efficacia delle terapie mirate su geni quali PI3K/AKT/mTOR, KRAS, AKT1, FGFR2, FBXW7 e PTEN[3].

01 CTNNB1

CTNNB1 è probabilmente uno dei geni del sottotipo supplementare più ampiamente studiati. Questo gene codifica per la beta-catenina, che svolge un ruolo nella regolazione dell'adesione cellulare e della segnalazione cellulare[4]. La frequenza di mutazione del gene CTNNB1 nel sottotipo CN-L è del 52%[1]. Alcuni primi studi hanno scoperto che nei pazienti con EC in stadio G1/2 e I/II, nonostante presentassero bassi tassi di invasione dello spazio linfovascolare (LVSI) e infiltrazione muscolare, le mutazioni patogene sull'esone 3 del gene CTNNB1 erano associate a una sopravvivenza libera da recidiva più scarsa. RFS) con un rapporto di rischio (HR) di 5,97. I tumori con mutazioni di CTNNB1 hanno mostrato anche una probabilità significativamente ridotta di avere mutazioni in KRAS, TP53 e FGFR2[5].

Nel 2016, Stelloo et al., basandosi sulla classificazione ProMisE, hanno combinato mutazioni dell'esone 3 di CTNNB1, elevata espressione di L1CAM (>10%) e LVSI per proporre ulteriormente la classificazione Trans-PORTEC (favorevole, intermedia e sfavorevole). Questa classificazione mirava a fornire una stratificazione del rischio più precisa per il sottotipo più grande ed eterogeneo di cancro dell’endometrio, noto come tipo con profilo molecolare non specifico (NSMP). È stato riscontrato che la prognosi era peggiore per il sottotipo di mutazione dell'esone 3 di CTNNB1 rispetto al sottotipo wild-type[6]. Lo studio PORTEC-4a (NCT03469674) è il primo studio clinico al mondo che determina strategie di trattamento adiuvante basate sulla sottotipizzazione molecolare. Lo studio mira a confrontare l’efficacia del trattamento adiuvante basato su un’analisi completa del rischio derivante dalla sottotipizzazione molecolare con la brachiterapia vaginale standard per il cancro dell’endometrio. Il metodo di stratificazione utilizzato è la già citata classificazione Trans-PORTEC[7].

▲Classificazione Trans-PORTEC[8]

Oltre alla sottotipizzazione ausiliaria, anche le mutazioni del gene CTNNB1 possono fornire indicazioni sull’efficacia del trattamento. Uno studio di Fase II (NCT01068249) ha dimostrato che i pazienti con EC che presentano mutazioni CTNNB1 possono trarre beneficio dalla combinazione di everolimus e letrozolo[9]. Questo approccio terapeutico è anche un'opzione preferita per la terapia ormonale nella CE recidivante o metastatica secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN)[10].

Per quanto riguarda i metodi di rilevamento delle mutazioni di CTNNB1, mentre l'immunoistochimica (IHC) per l'espressione nucleare di beta-catenina potrebbe servire come alternativa per rilevare le mutazioni dell'esone 3 di CTNNB1, il test NGS rimane il gold standard[4].

02 PTEN

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PTEN è un gene soppressore del tumore. La proteina PTEN possiede attività sia di fosfatasi proteica che di fosfatasi lipidica, partecipando alla regolazione del ciclo cellulare, della proliferazione e della riparazione del DNA inibendo la via di segnalazione PI3K/AKT. Inoltre, la perdita di PTEN compromette la funzione della proteina CHK1, portando all’accumulo di rotture del doppio filamento del DNA e all’instabilità genomica. Regola anche l'espressione di RAD51, che è una proteina chiave nella riparazione della ricombinazione omologa (HR)[11].

▲Funzioni primarie di PTEN [12]

Le mutazioni del gene PTEN sono le mutazioni somatiche più comuni nel carcinoma endometriale endometrioide (EEC), che rappresentano eventi precoci ma non completamente accertati nella tumorigenesi[8]. Alte frequenze di mutazione sono osservate nel sottotipo ipermutato POLE, nel sottotipo MSI-H ad alta mutazione e nel sottotipo CN-L, con tassi rispettivamente del 94%, 89% e 77%. Nel sottotipo CN-H, la frequenza di mutazione di PTEN è solo compresa tra l'11% e il 15% e le mutazioni del gene PTEN sono rare nel carcinoma sieroso (2%)[1]. Nella EEC, le mutazioni PTEN spesso si verificano in concomitanza con le mutazioni PIK3CA e PIK3R1 e la perdita di PTEN mostra anche effetti sinergici con le mutazioni CTNNB1 o l'inattivazione MLH1[7]. Nella maggior parte dei casi EEC, le mutazioni PTEN e le mutazioni TP53 sono spesso mutuamente esclusive. Tuttavia, circa il 50% dei casi di EEC di alto grado con mutazioni TP53 presentano mutazioni PTEN coesistenti, dove sia le mutazioni TP53 che quelle PTEN sono non silenti[1].