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La classificazione dei gliomi è troppo complicata? Dopo aver letto questo articolo, imparate a conoscere il "killer del cervello": il glioma

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La classificazione dei gliomi è troppo complicata? Dopo aver letto questo articolo, imparate a conoscere il "killer del cervello": il glioma

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Panoramica sul glioma

Il glioma è un tumore che origina dalle cellule gliali del cervello ed è il più comune tumore primario intracranico. La patogenesi del glioma è sconosciuta, ma due fattori di rischio attualmente identificati sono l'esposizione a dosi elevate di radiazioni ionizzanti e mutazioni genetiche ad alta penetranza associate a sindromi rare. Inoltre, anche fattori cancerogeni come alimenti a base di nitriti, infezioni virali o batteriche possono essere coinvolti nell'insorgenza del glioma cerebrale. Il tasso di incidenza annuale del glioma cerebrale nel mio Paese è compreso tra 5/100.000 e 8/100.000, e il tasso di mortalità a 5 anni è secondo solo al cancro del pancreas e al cancro del polmone tra i tumori sistemici [1]. I gliomi si manifestano a tutte le età, sono più comuni negli adulti e sono più frequenti negli uomini che nelle donne. Secondo la quinta edizione della classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell'OMS (WHO CNS5), gli standard di cura e la prognosi per i gliomi differiscono in modo significativo. In generale, i gliomi si dividono in gliomi localizzati e gliomi diffusi. I primi sono benigni e possono essere curati dopo una resezione chirurgica completa, mentre i secondi sono più maligni e non possono essere curati con la sola resezione chirurgica. La nuova classificazione divide i gliomi in gradi da 1 a 4. I gradi 1 e 2 sono gliomi di basso grado (LGG), mentre i gradi 3 e 4 sono gliomi di alto grado (HGG), ha inoltre integrato le caratteristiche istologiche e i fenotipi molecolari dei tumori, ha proposto nuovi criteri di classificazione dei tumori e si è concentrata sulla promozione dell'applicazione della diagnosi molecolare nella classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale. Questa classificazione è una base importante per l'attuale diagnosi e classificazione del glioma cerebrale. La nuova classificazione divide i gliomi cerebrali in cinque gruppi in base alle caratteristiche istologiche e di patologia molecolare: glioma diffuso dell'adulto, LGG diffuso pediatrico, HGG diffuso pediatrico e glioma astrocitario localizzato. tumori, tumori ependimali [1].

glioma diffuso dell'adulto

I pazienti affetti da glioma diffuso dell'adulto sono suddivisi in 3 tipi in base all'istopatologia, allo spettro di mutazioni e alle alterazioni del numero di copie: astrocitoma, tipo IDH mutante; oligodendroglioma, tipo IDH mutante, codelezione 1p/19q; glioblastoma, tipo IDH selvaggio.

L'astrocitoma, tipo IDH mutante, deve soddisfare i requisiti sia della morfologia istologica sia delle caratteristiche molecolari. I pazienti di questo tipo sono suddivisi in 3 livelli, ovvero i livelli WHO 2-4 del SNC. La presenza di una delezione omozigote di CDKN2A/B può essere valutata come grado 4, indipendentemente dall'assenza di caratteristiche di alto grado all'istologia.

Se il glioma diffuso mutato in IDH è accompagnato da una codelezione 1p/19q, viene diagnosticato come oligodendroglioma con mutazione IDH e codelezione 1p/19q. Può essere diagnosticato come grado 2 o 3 in base alle caratteristiche istopatologiche. la codelezione 1p/19q è strettamente associata alle mutazioni IDH, quindi la vera codelezione 1p/19q a braccio intero è estremamente rara nei tumori IDH wild-type.

Gli astrocitomi invasivi non presentano le caratteristiche istologiche del glioblastoma (necrosi e/o proliferazione microvascolare) ma possiedono uno o più segni distintivi molecolari del glioblastoma, tra cui i seguenti: Amplificazione dell'EGFR, amplificazione del cromosoma 7 e delezione del cromosoma 10; mutazione del promotore TERT. In questo caso, il tumore potrebbe ancora essere diagnosticato come glioblastoma, IDH wild-type, grado 4 dell'OMS. Questi tumori hanno esiti clinici simili al tipico glioblastoma istologico di grado 4 IDH wild-type e possono quindi essere trattati di conseguenza.

glioma diffuso infantile

La patogenesi, gli obiettivi terapeutici e la prognosi del glioma diffuso nei bambini sono molto diversi da quelli degli adulti. La classificazione OMS 2021 divide i gliomi infantili in due categorie: glioma diffuso infantile di basso grado e glioma diffuso infantile di alto grado.

Quasi tutti i gliomi pediatrici diffusi di basso grado sono guidati da alterazioni nell'up-regolazione della via RAS/MAPK. L'aspetto istologico è quello di un glioma diffuso di basso grado, che si manifesta principalmente nei bambini ma può essere osservato anche negli adulti. Di solito hanno una storia di epilessia. Le varianti molecolari si dividono in due categorie: Varianti MYB o MYBL1 e varianti della via MAPK.

1) Varianti MYB o MYBL1: Le varianti MYB o MYBLI includono variazioni del numero di copie del gene e fusioni geniche (i geni partner di MYB includono QKI, ESR1, MMP16, MAML2, PCDHGA1, ecc, La nuova classificazione dei tumori combina la morfologia istologica e le caratteristiche molecolari per dividere i tumori MYB o MYBL1 in due tipi: astrocitoma diffuso, variante MYB o MYBL1 e glioma angiocentrico (la fusione MYB-QKI è comune).

2) Le mutazioni geniche correlate alla via MAPK nel glioma includono NF1, BRAF, FGFR1, CRAF, NTRK, PTPN11, ROS1, ecc. Le alterazioni molecolari nella neoplasia neuroepiteliale polimorfa di basso grado del giovane (PLNTY) includono BRAF V600E, fusione FGFR3-TACC3, fusione FGFR2-CTNNA3 e fusione FGFR2-KIAA1598. Nei gliomi diffusi di basso grado, le alterazioni molecolari comuni nelle varianti della via MAPK includono duplicazioni del dominio tirosin-chinasico (TKD) di FGFR1, mutazioni di FGFR1, fusioni di FGFR1 e mutazioni di BRAF V600E, fusioni di BRAF e mutazioni di inserzione di BRAF [4] .

Il glioma diffuso di alto grado nei bambini è un tumore raro ma biologicamente diverso. Il glioma diffuso di alto grado pediatrico è un tipico glioma infiltrante diffuso (l'astrocitoma più comune in natura). È ulteriormente suddiviso in glioma diffuso della linea mediana in base alla morfologia istologica e alle caratteristiche molecolari. h3K27 mutante, glioma emisferico diffuso, H3G34 mutante, glioma diffuso infantile di alto grado, H3 wild type e IDH wild type, glioma emisferico infantile, per un totale di 4 tipi, tutti di grado 4 WHO del SNC.

Il glioma diffuso della linea mediana, variante H3K27, si verifica nella linea mediana del sistema nervoso centrale. È suddiviso in 3 sottotipi in base alla variazione molecolare, vale a dire il tipo mutante H3 K27 (che comprende H3 K27M e H3K27I), il tipo mutante EGFR (che coinvolge soprattutto il talamo) e il tipo selvaggio H3 con sovraespressione di EZHIP. Le mutazioni H3 K27 si verificano in H3.3 (gene codificante H3F3A) e H3.1 (gene codificante HIST1H3B/C). Tra questi, il tasso di mutazione di H3F3A è circa 3 volte quello di HIST1H3B/C e la prognosi è peggiore. Variazioni molecolari come la mutazione di TP53, la mutazione di ACVR1, la mutazione di PPM1D e l'amplificazione di PDGFRA sono caratteristiche genetiche molecolari comuni del glioma diffuso della linea mediana mutante H3 K27 [6].

Un altro tumore portatore di mutazioni dell'istone H3 è il glioma emisferico diffuso, di tipo mutante H3 G34, che si verifica principalmente nell'emisfero cerebrale, mostrando che la glicina (Gly) in posizione 34 dell'istone H3.3 è sostituita da arginina (Arg) o valina (Val) con una mutazione missenso (H3.3 G34R/V). La mutazione H3.3G34 nel glioma si verifica principalmente nel gene H3F3A, spesso accompagnato dalla mutazione di ATRX e dalla mutazione di TP53.

H3 wild type e IDH wild type: glioma infantile diffuso di alto grado. H3 wild type e IDH wild type tendono a manifestarsi nei bambini e nei giovani adulti. Hanno caratteristiche istologiche di tumori di alto grado, ma le caratteristiche patologiche molecolari sono IDH wild type, gruppo Proteine H3 wild type. In base alle caratteristiche di metilazione del DNA, possono essere suddivisi in glioma infantile di alto grado di tipo RTK1, glioma infantile di alto grado di tipo RTK2 e glioma infantile di alto grado di tipo MYCN.

Il glioma emisferico infantile si manifesta nella prima infanzia. Le lesioni sono localizzate in un emisfero cerebrale e presentano caratteristiche istologiche e morfologiche diverse. Più di un terzo dei tumori presenta alterazioni delle tirosin-chinasi recettoriali (RTK), in particolare ALK e ROS1. la maggior parte dei tumori è caratterizzata dalla fusione dei geni NTRK e MET [3].

glioma astrocitario localizzato

Il glioma astrocitario localizzato ha confini netti, la crescita localizzata è la caratteristica principale e la prognosi è buona. La mutazione molecolare più comune dell'astrocitoma pilocitico è la fusione KIAA1549-BRAF (>70%) e il tipo di xantoma pleomorfo Gli astrocitomi più comuni presentano mutazioni BRAF V600E e altre mutazioni includono la delezione omozigote di CDKN2A/B e guadagni dei cromosomi 3 e 7. L'incidenza dell'astrocitoma subependimale a cellule giganti è strettamente correlata alla sclerosi multipla, per cui è spesso accompagnato da mutazioni TSC1 e TSC2. La mutazione molecolare più comune nel glioma coroide è la mutazione PRKCA D463H, e alcuni tumori possono anche essere portatori della mutazione BRAF V600E. Gli astrocitomi di alto grado con caratteristiche pilocitoidi sono associati a un'elevata frequenza di mutazioni dei geni della via MAPK. I tumori con morfologia istologica tipica dell'astroblastoma possono essere diagnosticati come astroblastoma se sono portatori di mutazioni MN1 (fusione MN1-BEND2 e fusione MN1-CXXC5, ampia perdita di eterozigosi sul cromosoma autosomico 22q e sul cromosoma X) L'MNI del tumore è anormale [4].

Ependimoma

L'ependimoma sopratentoriale è caratterizzato principalmente da geni di fusione e può essere suddiviso in tipo positivo alla fusione ZFTA e tipo positivo alla fusione YAP1. La percentuale di ependimomi sopratentoriali con fusioni non ZFTA e non YAP1 è inferiore. L'ependimoma della fossa posteriore (PF) mostra cambiamenti caratteristici del profilo di metilazione del DNA e può essere suddiviso in gruppo PFA e gruppo PFB; gli ependimomi del gruppo PFA si verificano principalmente nei neonati e nei bambini piccoli. La maggior parte ha caratteristiche anaplastiche, la prognosi è infausta, l'espressione dell'istone H3K27me3 è persa, EZHIP è sovraespresso e il genoma è relativamente stabile; l'ependimoma del gruppo PFB si verifica principalmente nei bambini più grandi o negli adulti, la prognosi è relativamente buona, con una normale espressione di H3 K27me3. Un tipo di ependimoma del midollo spinale è caratterizzato dall'amplificazione del gene MYCN, ha una forte invasività e capacità metastatica e la sua prognosi è scarsa.

Se non sono stati eseguiti test molecolari o se i test molecolari non sono disponibili, si può usare il suffisso NOS per indicarlo. Se i test molecolari sono stati eseguiti, ma i risultati non sono sufficienti per la diagnosi o la classificazione, si può usare il suffisso NEC.

Test genetici del glioma

Per soddisfare le esigenze cliniche dei pazienti affetti da glioma cerebrale, SpaceGen ha lanciato un servizio di analisi dei geni del glioma, che combina la piattaforma di sequenziamento di seconda generazione per individuare mutazioni puntiformi, indel, fusioni, variazioni del numero di copie, variazioni cromosomiche, metilazione, ecc. La forma mutata fornisce 54 geni + test del gene MSI per aiutare una diagnosi e un trattamento individualizzati e precisi dei pazienti affetti da glioma!

Parametri del progetto

Rilevanza del rilevamento

1. Classificazione ausiliaria: La diagnosi di glioma cerebrale richiede l'ottenimento di campioni mediante resezione o biopsia del tumore e l'esame del tessuto e della patologia molecolare per determinare il grado patologico e il sottotipo molecolare. Attualmente, i principali marcatori molecolari patologici includono: Mutazione IDH1/2, mutazione TERT, mutazione H3F3A, mutazione BRAF, ecc.

2. Valutazione prognostica: Sottotipi e marcatori molecolari diversi possono avere caratteristiche prognostiche diverse. Tra i gliomi di tutti i gradi, i pazienti con mutazione IDH hanno una prognosi migliore rispetto a quelli con IDH wild-type. L'impatto dello stato di mutazione IDH sulla prognosi del glioma è considerato migliore rispetto al grado istologico.

3. Guida al trattamento: È incoraggiato il test molecolare per il glioblastoma. Se vengono rilevate mutazioni driver (come mutazioni BRAF V600E o fusioni NTRK), è possibile eseguire una terapia mirata e i pazienti possono avere più opzioni di trattamento negli studi clinici.

Vantaggi e caratteristiche

Test completo: Copertura completa dell'importante significato clinico dei test genetici nella diagnosi e nel trattamento del glioma, compresi i farmaci mirati, i farmaci immunitari, la previsione dell'efficacia dei farmaci chemioterapici, la valutazione della tolleranza agli effetti collaterali tossici e della resistenza ai farmaci, la determinazione genetica, ecc.

Alta sensibilità: La cattura della sonda + NGS sono utilizzate per il sequenziamento profondo per ridurre i rilevamenti mancati e massimizzare la possibilità di utilizzo del farmaco.

Test rigorosi: Dalla raccolta dei campioni all'emissione dei rapporti, vengono applicati rigorosi standard di controllo della qualità durante l'intero processo.

Competenza tecnica: Il sistema di analisi automatizzato sviluppato in modo indipendente interpreta il referto ed è dotato di un'équipe medica professionale che lo esamina, ottenendo così un'interpretazione completa e accurata e fornendo una base scientifica per una terapia farmacologica personalizzata per i pazienti.

Riferimenti

1 Linee guida per la diagnosi e il trattamento del glioma (edizione 2022)

2 World J Clin Oncol. 2022 Jul 24;13(7):567-576.

3.Cancro. 2022 Jan 1;128(1):47-58.

4. Interpretazione degli indicatori diagnostici molecolari nella classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2021 (quinta edizione)

5.Pediatr Dev Pathol. 2022 gen-feb;25(1):46-58.

6.Linee guida NCCN versione 1.2023Tumori del sistema nervoso centrale

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