La relazione tra cancro della tiroide e gene BRAF

La relazione tra cancro della tiroide e gene BRAF

Negli ultimi anni, l'incidenza del cancro della tiroide ha continuato ad aumentare rapidamente in molti Paesi e regioni del mondo. Ogni anno si registrano quasi 600.000 nuovi casi in tutto il mondo e i pazienti cinesi rappresentano più di un terzo di essi (Figura 1). Il rapporto tra pazienti di sesso femminile e maschile è di circa 3:1 [1].

Figura 1 I dieci principali tumori con il maggior numero di nuovi casi di cancro in Cina nel 2020

Il cancro della tiroide è il tumore endocrino maligno più comune e origina dalle cellule epiteliali follicolari o parafollicolari della tiroide (Figura 2). In base all'origine e alla differenziazione del tumore, il carcinoma tiroideo può essere suddiviso in carcinoma tiroideo differenziato (DTC), carcinoma tiroideo midollare (MTC), carcinoma tiroideo scarsamente differenziato (PDTC) e carcinoma tiroideo anaplastico (ATC). Il DTC è ulteriormente suddiviso in carcinoma papillare della tiroide (PTC) e carcinoma follicolare della tiroide (FTC) [2]. Tra tutti i tipi di tessuto, il PTC è il più comune e rappresenta circa il 90% di tutti i tumori della tiroide. Gli studi hanno dimostrato che il gene più comunemente mutato nel PTC è BRAF, con un tasso di mutazione fino all'80%; mentre le mutazioni sono meno comuni nell'ATC e sono rare nei noduli benigni, nell'FTC, nell'MTC e nel PDTC [3]. Dalla scoperta iniziale delle mutazioni del gene BRAF nei tumori umani, sono stati identificati più di 40 siti di mutazione, tra cui il sito T1799A è la mutazione BRAF più comune e rappresenta più del 90% di tutte le mutazioni del gene BRAF. Il sito T1799A si trova nell'esone 15 del gene BRAF. La mutazione in questo sito causa la sostituzione della valina (V) in posizione 600 del prodotto proteico con l'acido glutammico (E) (denominato V600E), attivando così la chinasi BRAF e causando la carcinogenesi [4]. La mutazione BRAF V600E è altamente correlata al PTC ed è un marcatore tumorale molto importante per il PTC. Il rischio di noduli tiroidei maligni con mutazione BRAF raggiunge il 99,8% [3]. Allo stesso tempo, le mutazioni di BRAF sono strettamente correlate alla progressione clinica, alla recidiva e alla resistenza allo iodio del PTC.

Figura 2 Tiroide

Mutazione BRAF e progressione clinica del PTC

Il gene BRAF codifica una proteina chinasi serina/treonina ed è un componente importante della via di trasduzione del segnale MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK chinasi). Questa via di segnalazione svolge un ruolo importante nella proliferazione cellulare, nella differenziazione, nell'apoptosi e in altre funzioni cellulari. Quando viene attivata in modo anomalo, si verificano i tumori. Nelle cellule normali, l'attivazione fisiologica di questa via è innescata da un gran numero di fattori di crescita, ormoni e citochine attraverso i loro recettori sulla membrana cellulare, e quindi attiva la chinasi RAF attraverso GTP-RAS, attivando così MEK a valle, e poi attivando ERK a valle, ERK attivata fosforila le molecole proteiche regolatrici nel nucleo, e infine cambia l'espressione genica, modificando così l'attività biologica della cellula (Figura 3) [5]. Pertanto, quando il gene BRAF è mutato, continuerà a rimanere attivo, attivando continuamente la via MAPK nelle cellule tumorali, e la crescita e lo sviluppo delle cellule perderanno il controllo, portando infine alla comparsa del tumore [5]. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che le mutazioni di BRAF inducono una metilazione anomala dei geni soppressori tumorali correlati al PTC (TIMP3, DAPK, SLC5A8, RARβ2, ecc.), accelerando la progressione tumorale [6]. Ad esempio, il gene soppressore del tumore TIMP3 può inibire la crescita, l'angiogenesi, l'invasione e le metastasi del tumore e bloccare il legame del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) con il recettore del VEGF; tuttavia, le mutazioni di BRAF mediano la metilazione del gene TIMP3, portando al silenziamento del gene. Ciò comporta la perdita della funzione del gene e promuove la progressione e l'invasività del PTC [7].

Figura 3 Via di segnalazione MAPK

Mutazione BRAF e recidiva di PTC

La maggior parte degli studi ha dimostrato che le mutazioni di BRAF aumentano il rischio di recidiva del PTC, indipendentemente dai livelli di rischio associati a fattori clinicopatologici, geografici ed etnici. Xing et al. hanno condotto uno studio multicentrico su 219 pazienti affetti da PTC e hanno analizzato retrospettivamente la relazione tra mutazioni BRAF e recidiva tumorale nel PTC primario. I risultati hanno confermato che le mutazioni di BRAF sono strettamente correlate alla recidiva del PTC [8]. Anche uno studio di Kim et al. ha dimostrato che in 203 pazienti con PTC primario, la mutazione di BRAF era strettamente correlata alla recidiva del tumore [9].

Figura 4 Confronto delle probabilità di recidiva nei pazienti con PTC con mutazioni del gene BRAF e in quelli senza mutazioni

Mutazione BRAF e resistenza allo iodio nel PTC

Dopo la tiroidectomia, l'ablazione con iodio radioattivo è il trattamento primario per il PTC. Questa terapia con iodio radioattivo utilizza il cotrasportatore sodio/ioduro (NIS) delle cellule tiroidee per assorbire, concentrare e organizzare lo ioduro. Questo processo richiede la partecipazione del recettore della tireotropina (TSHR), della tireoglobulina (Tg), della perossidasi tiroidea (TPO) e dei fattori di trascrizione TTF-1 e Pax-8 [4]. Tuttavia, l'espressione di questi geni legati al metabolismo dello iodio è spesso danneggiata o persa nel PTC primario o ricorrente e alcuni studi hanno rilevato che ciò è legato alle mutazioni di BRAF [10]. Uno studio [10] ha indotto l'espressione di BRAF V600E e modificato l'attività della via MAPK, rilevando poi l'espressione dei geni del metabolismo dello iodio nella tiroide. Inducendo l'espressione di BRAF V600E con DOX (doxiciclina) per 6 giorni, l'espressione dei geni TSHR, NIS, Tg e PAX8, legati al metabolismo dello iodio, è risultata diminuita; aggiungendo U0126 (inibitore di MEK), l'espressione dei geni diminuiti è stata ripristinata. Dopo l'induzione a lungo termine di BRAF V600E (30 giorni), questi geni silenziati del metabolismo dello iodio tiroideo potevano ancora essere ripristinati dal trattamento con U0126. I risultati della ricerca dimostrano che la terapia mirata alla via RAF-MEK-MAP è un buon modo per ripristinare la capacità di metabolismo dello iodio del PTC portatore di mutazioni BRAF.

Figura 5 Studio sull'espressione dei geni del metabolismo dello iodio

In sintesi, le mutazioni del gene BRAF sono strettamente correlate al carcinoma papillare della tiroide (PTC), possono essere utilizzate come marcatore predittivo della prognosi del PTC e sono anche strettamente correlate alla prognosi dei pazienti. Il test del gene BRAF ha un evidente valore clinico nel PTC. Oltre al suo valore prognostico, può anche valutare il rischio di malignità dei noduli tiroidei, guidare la selezione dei piani chirurgici e orientare la terapia mirata. Tuttavia, possono essere presenti anche riarrangiamenti di RET/PTC, mutazioni di Ras, ecc. nella via MAPK, che si escludono a vicenda con le mutazioni del gene BRAF [11].

Test genetici del cancro della tiroide SpaceGen

Il rilevamento delle mutazioni genetiche del cancro alla tiroide di SpaceGen consente di valutare in modo scientifico e accurato il rischio di cancro alla tiroide di un individuo e di formulare un piano di gestione personalizzato.

Riferimenti

[1] Dati IARC 2020 sull'onere globale del cancro.

[2] Linee guida per la diagnosi e il trattamento del cancro alla tiroide (edizione 2022)

[3] Consenso degli esperti del Guangdong sui test genici e sull'applicazione clinica del cancro alla tiroide (edizione 2020)

[4] Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2014, 90(3).

[5] Endocrine Reviews 28(7):742-762.

[6] J Clin Endocrinol Metab 90:3028-3035.

[7] Biochem Cell Biol 74:853- 862.

[8] J Clin Endocrinol Metab 90:6373- 6379.

[9] Clin Endocrinol (Oxf) 65:364-368.

[10] Clin Cancer Res, 2007, 13(4): 1341-1349.

[11] Linee guida CSCO per la diagnosi e il trattamento del carcinoma tiroideo differenziato (edizione 2021)

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