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Moboxetinib e sotoraxib hanno subito battute d'arresto una dopo l'altra. Quali sono gli endpoint primari e secondari degli studi clinici sui farmaci antitumorali?

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Moboxetinib e sotoraxib hanno subito battute d'arresto una dopo l'altra. Quali sono gli endpoint primari e secondari degli studi clinici sui farmaci antitumorali?

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Revisione dell'evento:

Il 2 ottobre 2023, la giapponese Takeda Pharmaceutical ha annunciato sul suo sito ufficiale che, dopo aver discusso con la FDA statunitense, l'azienda collaborerà con la FDA per ritirare attivamente EXKIVITY® (mobocertinib) negli Stati Uniti per le patologie dell'adulto che progrediscono durante o dopo la chemioterapia a base di platino. Pazienti con mutazione EGFR exon20 ins-positiva localmente avanzata o metastatica di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Questa decisione si è basata sui risultati dello studio di Fase 3 EXCLAIM-2, che non ha raggiunto l'endpoint primario e quindi non ha soddisfatto i requisiti di conferma per l'approvazione accelerata da parte della FDA statunitense, né i requisiti per l'approvazione condizionata alla commercializzazione approvata in altri Paesi. Lo studio EXCLAIM-2 è uno studio di fase 3, multicentrico, in aperto, che indaga la sicurezza e l'efficacia di EXKIVITY come monoterapia rispetto alla chemioterapia a base di platino nella prima linea di trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'esone 20 dell'EGFR localmente avanzato o metastatico.

Il 5 ottobre 2023, la FDA ha tenuto una riunione di quasi 6 ore per discutere le informazioni supplementari presentate da Amgen su sotorasib. Nella sessione di voto, la prima domanda è: Ritenete che la PFS valutata dal BICR di CodeBreaK 200 possa essere spiegata in modo affidabile? 10 esperti su 12 (83%) hanno votato contro. La ragione di un voto serio sulla PFS è che nello studio di Fase III di CodeBreaK 200, non solo la PFS è stata fissata come endpoint primario di ricerca, ma sono stati fissati anche endpoint secondari chiave, tra cui la OS, cioè il risultato della OS è anche statisticamente valido. Sebbene la differenza nell'endpoint primario dello studio sia la PFS (5,6 vs 4,5, HR 0,66 (0,51, 0,86)), purtroppo non c'è stata alcuna differenza statistica nell'OS (10,6 vs 11,3, HR 1,01), anche nel gruppo sotorasib Il valore assoluto dell'OS era leggermente inferiore a quello del gruppo di chemioterapia con docetaxel.

Valutazione dell'efficacia del trattamento antitumorale:

Per quanto riguarda la valutazione dell'efficacia del trattamento antitumorale, lo standard di valutazione RECIST è attualmente comunemente utilizzato nella pratica clinica, per valutare le condizioni generali della malattia del paziente. Il diametro più lungo del tumore (ha bisogno di ≧20 mm) viene utilizzato come linea di base per la misurazione; è applicabile solo ai tumori solidi, esclusi quelli del sistema ematico e i linfomi. Dopo il trattamento, una riduzione del ≧30% del diametro più lungo del tumore è considerata una risposta parziale, mentre un aumento del ≧20% è considerato progressione della malattia. Per maggiori dettagli, vedere: Come valutare la progressione, la stabilità o la remissione della malattia tumorale?

Endpoint degli studi clinici sui farmaci antineoplastici

Gli endpoint degli studi clinici servono a diversi scopi di ricerca. Nello sviluppo tradizionale di farmaci oncologici, lo scopo degli studi clinici iniziali è quello di valutare la sicurezza e l'attività biologica del farmaco, come la contrazione del tumore. Gli studi di efficacia in una fase successiva valutano in genere se un farmaco fornisce un beneficio clinico, come il prolungamento della sopravvivenza o il miglioramento dei sintomi.

Nel 1988, l'International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ha pubblicato le "Statistical Guidelines for Clinical Trials" (ICH E9), proponendo una raccomandazione generale per fissare l'endpoint primario degli studi clinici a uno [1]. Nel 2007, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato le prime linee guida sugli endpoint degli studi clinici sui farmaci antitumorali, rivedendole poi nel 2018. Nel 2012, anche la precedente Food and Drug Administration cinese ha emanato i "Principi guida tecnici per gli endpoint degli studi clinici sui farmaci antitumorali", che forniscono raccomandazioni sulla tipologia, il confronto e l'analisi statistica dei principali endpoint di efficacia degli studi clinici sui farmaci antitumorali allo scopo di sostenere il lancio di nuovi farmaci [ 2-4].

In considerazione del disegno multi-endpoint e dei problemi di molteplicità che ne derivano, l'Agenzia Europea dei Medicinali, la FDA e la China Medical Products Administration hanno successivamente emesso diversi documenti guida per elaborare sistematicamente gli scenari comuni di problemi di molteplicità, le strategie e le procedure di aggiustamento della molteplicità negli studi clinici. Metodi analitici, ecc. [5-6]. Nel 2019, in risposta ai comuni eventi concomitanti negli studi clinici, il Comitato Direttivo ICH ha pubblicato ICH E9 (R1) per chiarire questioni quali la definizione degli obiettivi stimati, compreso l'endpoint primario, e i relativi metodi di analisi della sensibilità. Questa serie di linee guida ha un importante significato guida per la progettazione e l'analisi statistica degli endpoint primari dei farmaci oncologici.

Il documento "Technical Guiding Principles for Endpoints of Anti-Tumor Drug Clinical Trials" pubblicato dalla Cina afferma che gli endpoint degli studi clinici includono la sopravvivenza globale (OS), gli endpoint basati sulla misurazione del tumore, come la sopravvivenza libera da malattia (DFS), l'ORR, la risposta completa (CR), il tempo alla progressione (TTP), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e gli endpoint basati sulla valutazione dei sintomi. La tabella seguente mostra un confronto tra i principali endpoint degli studi clinici utilizzati per l'approvazione dei farmaci antitumorali.

Negli studi clinici sui farmaci antitumorali, il disegno scientifico degli endpoint primari e secondari è molto importante. Vengono utilizzati per valutare la sicurezza e l'efficacia dei farmaci e per fornire dati oggettivi a sostegno dell'approvazione e dell'uso del farmaco. Di seguito sono riportati i principi di progettazione scientifica degli endpoint primari e secondari negli studi clinici:

Endpoint primario: L'endpoint primario è solitamente l'endpoint più critico utilizzato per valutare l'efficacia. Ad esempio, gli studi clinici possono utilizzare la sopravvivenza del paziente come endpoint primario per valutare se un farmaco può prolungare la sopravvivenza del paziente. La selezione dell'endpoint primario deve avere le seguenti caratteristiche: essere rilevante per il trattamento farmacologico, essere clinicamente importante, misurabile e avere un esito chiaro.

Endpoint secondari: Gli endpoint secondari sono utilizzati per fornire informazioni aggiuntive per valutare in modo più completo l'efficacia e la sicurezza del farmaco. Gli endpoint secondari possono includere la sopravvivenza, il ritardo nella progressione della malattia, il tasso di risposta clinica, ecc. La selezione degli endpoint secondari deve essere correlata all'endpoint primario e deve tenere conto del fatto che alcuni endpoint secondari possono essere facilmente fraintesi o incerti.

Disegno statistico: Metodi statistici adeguatamente progettati sono fondamentali per garantire l'affidabilità e la validità degli studi clinici. La dimensione e il raggruppamento dei campioni dello studio, le procedure di randomizzazione, il disegno in doppio cieco, ecc. devono essere progettati secondo principi scientifici per garantire la credibilità e la generalizzabilità dei risultati.

Misurazione degli endpoint: Gli endpoint primari e secondari richiedono spesso procedure di misurazione rigorose per garantire l'accuratezza e la coerenza dei dati. I metodi di misurazione devono essere affidabili e validi e devono essere sottoposti a procedure predeterminate e standardizzate.

L'obiettivo principale della progettazione scientifica è garantire che i risultati degli studi clinici siano affidabili, validi e clinicamente significativi. Ciò richiede la piena considerazione del meccanismo d'azione del farmaco, della farmacocinetica, delle caratteristiche della malattia e di altri fattori durante la fase di progettazione, valutandoli insieme all'esperienza nella pratica clinica e ai principi etici. Il processo di progettazione richiede spesso una combinazione di competenze multidisciplinari ed esperienza clinica per garantire risultati scientifici e interpretabili.

Riferimenti

[1]Stat Med, 2001, 20(17-18):2549-2560.

[2]JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856.

[3]Am J Cancer Res, 2021, 11(4):1121-1131.

[4]Lancet Oncol, 2015, 16(1):e32-e42.

[5]N Engl J Med, 2018, 378(22):2115-2122.

[6]Stat Med, 2014, 33(4):693-713.