Sintesi degli aggiornamenti sulle indicazioni per gli inibitori di PARP nel carcinoma ovarico

Sintesi degli aggiornamenti sulle indicazioni per gli inibitori di PARP nel carcinoma ovarico

Prefazione

La poliadenosina difosfato ribosio polimerasi (PARP) svolge un ruolo chiave nel processo di escissione e riparazione delle basi a singolo filamento del DNA. Nelle cellule tumorali con deficit di riparazione della ricombinazione omologa (HRD), il DNA a doppio filamento non può essere riparato e gli inibitori di PARP bloccano la riparazione a singolo filamento, provocando un effetto "letale sintetico" che porta alla morte delle cellule tumorali [1]. Alcune indicazioni degli inibitori di PARP richiedono biomarcatori come le mutazioni del gene BRCA1/2 o lo stato HRD come diagnostica di accompagnamento, mentre altre indicazioni sono efficaci per l'intera popolazione. Le indicazioni degli inibitori di PARP sono cambiate negli ultimi anni e questo articolo cerca di riassumere alcuni degli aggiornamenti.

Terapia di mantenimento di prima linea per il carcinoma ovarico

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la monoterapia con olaparib, la monoterapia con niraparib e la combinazione di olaparib con bevacizumab per le indicazioni della terapia di mantenimento di prima linea rispettivamente il 19 dicembre 2018, il 29 aprile 2020 e l'8 maggio 2020. Il biomarcatore di olaparib in monoterapia per la terapia di mantenimento è la presenza di mutazioni germinali o somatiche del gene BRCA1/2 (g/sBRCAm), mentre olaparib in combinazione con bevacizumab è indicato per la HRD[2]. Sulla base dei dati dello studio PRIMA (NCT02655016), niraparib ha dimostrato un beneficio nella popolazione complessiva senza la necessità di una diagnosi concomitante durante la terapia di mantenimento. Tuttavia, il beneficio nella popolazione HRD è stato superiore a quello della popolazione con ricombinazione omologa (HRP), in particolare tra i pazienti con mutazioni BRCA[3]. Anche in Cina la National Medical Products Administration (NMPA) ha approvato queste tre indicazioni per la terapia di mantenimento di prima linea, includendo la monoterapia con olaparib e la monoterapia con niraparib nella copertura assicurativa medica[4].

Nella prima edizione delle linee guida 2023 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per il tumore dell'ovaio, delle tube di Falloppio e del peritoneo, sono state aggiunte indicazioni per la terapia di mantenimento di prima linea con lucaparib (raccomandazione 2A)[5]. Lo studio ATHENA (NCT03522246) ha valutato l'efficacia della terapia di mantenimento di prima linea con lucaparib, con 427 e 111 pazienti randomizzati rispettivamente ai gruppi lucaparib e placebo. Tra questi, vi erano 185 e 49 pazienti con HRD. La sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) per la popolazione intention-to-treat (ITT) è stata di 20,2 mesi contro 9,2 mesi (HR=0,52, P＜0,0001). Tuttavia, sono state riscontrate differenze significative nei benefici tra i pazienti BRCAm, HRD e HRP[6]. La monoterapia con lucaparib per la terapia di mantenimento di prima linea ha mostrato efficacia nella popolazione complessiva, con significatività statistica rispetto al placebo, ma questa indicazione non ha ancora ricevuto l'approvazione della FDA[2]. Le linee guida della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) del 2023 hanno citato questo studio senza formulare una raccomandazione e l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) non ha approvato questa indicazione[7-8].

Endpoint primario dello studio ATHENA[6]

Terapia di mantenimento per il carcinoma ovarico ricorrente

La terapia di mantenimento per il carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino (PSR) comprende una categoria di indicazioni diverse. L'FDA ha approvato successivamente la monoterapia con niraparib il 27 marzo 2017, la monoterapia con olaparib il 17 agosto 2017 e la monoterapia con lucaparib il 16 aprile 2018, per la terapia di mantenimento del carcinoma ovarico PSR[2]. Sulla base dei dati dell'endpoint chiave sopravvivenza libera da progressione (PFS) in studi come NOVA (NCT01847274), Study19 (NCT00753545) e ARIEL3 (NCT01968213), la monoterapia con PARP inibitori è efficace per la popolazione complessiva con carcinoma ovarico PSR. Di conseguenza, le indicazioni iniziali non richiedono biomarcatori come diagnostici di accompagnamento. Tuttavia, i risultati di questi studi indicano anche che la popolazione HRD trae maggiori benefici rispetto alla popolazione HRP, con il massimo beneficio osservato nelle pazienti con mutazioni BRCA all'interno della popolazione HRD[9-12].

Al 1° ottobre 2020, nella coorte gBRCA wild-type (gBRCA wt), niraparib rispetto al placebo ha mostrato una riduzione della sopravvivenza globale mediana (mOS) di 5,4 mesi (31,1 mesi vs. 36,5 mesi, HR=1,1); analogamente, anche le pazienti non gBRCAm/HRD-positive hanno mostrato una tendenza alla riduzione della OS (37,3 mesi vs. 41,4 mesi, HR=1,32). Alla luce di questi risultati, le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) per il trattamento del carcinoma ovarico con PARP inibitori sono state rapidamente aggiornate, affermando che per le pazienti non g/sBRCAm, la terapia di mantenimento con niraparib dovrebbe soppesare i potenziali benefici in termini di PFS rispetto al possibile accorciamento della OS (tipo: basato sull'evidenza, beneficio netto; qualità dell'evidenza: bassa; forza della raccomandazione: moderata)[13]. L'11 novembre 2022, GSK ha annunciato il ritiro dell'indicazione per la terapia di mantenimento di niraparib nelle pazienti BRCA wt PSR, mantenendo l'indicazione per le pazienti gBRCAm PSR. Questa decisione si è riflessa nell'aggiornamento dell'etichetta della FDA l'8 dicembre 2022[2]. I risultati finali dopo un follow-up di 7 anni e 7 mesi hanno mostrato un mOS di 40,9 mesi per la coorte gBRCAm nel gruppo niraparib, rispetto a 38,1 mesi nel gruppo placebo (HR=0,85); per la coorte non-gBRCAm, il mOS è stato di 31,0 vs. 34,8 mesi (HR=1,06)[14].

Al congresso virtuale ESMO 2022 sono stati presentati i dati di sopravvivenza globale (OS) a medio termine dello studio nazionale di fase III NORA (NCT03705156). Si tratta del primo studio prospettico di fase III in Cina che esamina gli inibitori di PARP per la terapia di mantenimento nei pazienti affetti da PSR e del primo e attualmente unico studio a livello globale che conferma i benefici in termini di OS nella popolazione generale con la terapia di mantenimento della PSR utilizzando un inibitore di PARP. Nella popolazione intention-to-treat (ITT), il gruppo niraparib ha mostrato una OS di 46,3 mesi, con un'estensione di 12 mesi rispetto al gruppo placebo dopo la correzione per la cancellazione del crossover. Nella coorte gBRCAm, il mOS del gruppo niraparib non è stato raggiunto, con un mOS del gruppo placebo di 47,61 mesi. Nella coorte non gBRCAm, il mOS del gruppo niraparib è stato di 43,1 mesi, con un'estensione di 10,5 mesi rispetto al gruppo placebo dopo la delezione crossover[15]. La versione 2023 delle linee guida ESMO cita questo studio, ma non considera i risultati decisivi[7]. Poiché l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) non ha revocato l'indicazione per le pazienti non-gBRCAm, niraparib può ancora essere utilizzato per l'intera popolazione con PSR, indipendentemente dallo stato di mutazione BRCA[7-8]. Anche l'ANMP non ha revocato l'indicazione per le pazienti non BRCAm.

Dati intermedi dello studio NORA[15]

I risultati dello studio ARIEL3, presentati al meeting annuale dell'International Gynecologic Cancer Society (IGCS) del 2022, indicano che lucaparib non ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo sia nella popolazione intention-to-treat (ITT) che nel sottogruppo HRD-positivo. Nel dicembre 2022, CLOVIS ONCOLOGY INC ha presentato istanza di fallimento negli Stati Uniti e ha ritirato l'indicazione di terapia di mantenimento per lucaparib nelle pazienti BRCA wt PSR, mantenendo invece l'indicazione per le pazienti BRCAm PSR[2]. In un periodo di follow-up di 8,2 anni, la mOS nella popolazione ITT è stata di 36,0 mesi contro 43,2 mesi[14]. Nei pazienti mutati tBRCA, la mOS nel gruppo lucaparib è stata di 45,9 mesi, rispetto ai 47,8 mesi del gruppo placebo, con un HR di 0,83[2]. Poiché l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) non ha revocato l'indicazione per le pazienti non gBRCAm, le linee guida ESMO raccomandano ancora l'uso di lucaparib per l'intera popolazione con PSR, indipendentemente dallo stato di mutazione BRCA[7-8].

L'approvazione iniziale di olaparib per la terapia di mantenimento nel carcinoma ovarico PSR si è basata su due studi, SOLO2 (NCT01874353) e Studio19. Lo studio SOLO2 includeva solo pazienti gBRCAm, mentre lo Studio19 includeva circa la metà (136/265) di pazienti BRCAm[16-17]. Nello studio SOLO2, il gruppo olaparib ha mostrato un beneficio significativo in termini di mOS rispetto al gruppo placebo, con 51,7 mesi contro 38,8 mesi (HR=0,74, p=0,0537)[16]. Nello studio Study19, la mOS per le pazienti BRCAm è stata di 34,9 mesi contro 30,2 mesi (HR=0,62, p=0,02), mentre la mOS per le pazienti BRCA wt è stata di 24,5 mesi contro 26,6 mesi (HR=0,83, p=0,37)[17]. Un altro studio OPINION a braccio singolo (NCT03402841) ha incluso pazienti PSR non BRCA che avevano precedentemente ricevuto regimi contenenti platino in seconda linea e oltre. I dati sulla OS presentati al Congresso ESMO 2022 hanno mostrato tassi di OS a 30 mesi per i pazienti sBRCAm, HRD-positivi incluso sBRCAm, HRD-positivi escluso sBRCAm e HRD-negativi sono stati rispettivamente del 70,4%, 66,7%, 65,5% e 38,9%, con una OS complessiva di 32,7 mesi[18]. Questo dato è inferiore ai dati dello studio SOLO-2 (51,7 mesi), suggerendo che lo stato genetico influenza il beneficio di olaparib. Il 12 settembre 2023, l'FDA ha revocato l'indicazione di olaparib nelle pazienti BRCA wt PSR per la terapia di mantenimento, ma ha mantenuto l'indicazione per le pazienti BRCAm PSR[2]. Le linee guida NCCN non sono state aggiornate, ma hanno costantemente raccomandato olaparib per le pazienti BRCAm nelle note[5]. L'EMA approva l'olaparib per la terapia di mantenimento nel carcinoma ovarico PSR solo per le pazienti g/sBRCAm e le linee guida ESMO formulano raccomandazioni basate sullo scopo approvato[7-8]. L'ANMP non ha revocato l'indicazione per le pazienti non-BRCAm.

L'indicazione di Orapali per il trattamento di mantenimento in pazienti BRCA wt PSR è stata revocata[2]

Linee di trattamento multiple per il cancro ovarico ricorrente

Il trattamento del carcinoma ovarico ricorrente con linee multiple è la prima indicazione per gli inibitori di PARP approvata dalla FDA. Già il 19 dicembre 2014, la FDA ha approvato olaparib per il trattamento di quarta linea e oltre del carcinoma ovarico avanzato in pazienti con mutazioni gBRCA. Successivamente, il 19 dicembre 2016, lucaparib è stato approvato per il trattamento di terza linea e oltre di pazienti con mutazioni BRCA e il 23 ottobre 2019, niraparib è stato approvato per il trattamento di quarta linea e oltre di pazienti HRD-positivi. Tuttavia, tutte queste approvazioni si basavano su dati relativi al tasso di risposta obiettiva (ORR) e alla durata mediana della risposta (mDOR)[2].

Lo studio randomizzato controllato (RCT) di Fase III ARIEL4 (NCT02855944) ha valutato l'efficacia di lucaparib rispetto alla chemioterapia in pazienti recidivanti BRCA-mutate che avevano precedentemente ricevuto una chemioterapia di seconda linea o superiore. Nella popolazione intention-to-treat (ITT), la mOS nel gruppo lucaparib è stata di 19,4 mesi, mentre nel gruppo chemioterapia è stata di 25,4 mesi (HR=1,31, p=0,0507), indicando un effetto negativo di lucaparib sulla OS. Il 10 giugno 2022, la FDA ha revocato l'approvazione di lucaparib per il trattamento di terza linea e oltre delle pazienti BRCA-mutate[13].

Lo studio di Fase III SOLO3 (NCT02282020) ha confrontato l'efficacia di olaparib e della chemioterapia non a base di platino in pazienti affette da carcinoma ovarico ricorrente gBRCA-mutato e sensibile al platino che avevano ricevuto almeno una chemioterapia di seconda linea a base di platino. Al 16 aprile 2021, la mOS nel gruppo olaparib era di 34,9 mesi, mentre nel gruppo chemioterapia era di 32,9 mesi (HR=1,07, p=0,71), senza alcuna differenza significativa nella OS. L'analisi di sottogruppo ha rivelato un potenziale svantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia di terza linea o superiore, con una OS di 29,9 mesi nel gruppo olaparib rispetto a 39,4 mesi nel gruppo chemioterapia (HR=1,33). AstraZeneca ha scelto di ritirare selettivamente l'indicazione di olaparib per il trattamento di quarta linea e oltre delle pazienti con carcinoma ovarico avanzato con mutazioni gBRCA il 26 agosto 2022[13][19].

Dati dello studio SOLO3[19]

In seguito al ritiro delle indicazioni per il trattamento di ultima linea di lucaparib e olaparib, GSK ha ritirato volontariamente l'indicazione di niraparib per il trattamento di quarta linea e oltre di pazienti HRD-positivi il 14 settembre 2022[13].

Sebbene l'FDA abbia revocato le indicazioni per il trattamento di ultima linea dei tre PARP inibitori sopra citati, le linee guida NCCN mantengono ancora le raccomandazioni per queste tre terapie, anche se con un livello inferiore (categoria 3), persino inferiore a quello raccomandato per le terapie non approvate come niraparib in combinazione con bevacizumab o pamiparib in monoterapia (categoria 2B)[5]. L'EMA ha approvato il lucaparib solo per il trattamento di terza linea e oltre delle pazienti BRCA-mutate e ha revocato questa indicazione il 12 agosto 2022[8].

Altri inibitori di PARP

Fluzoparib e pamiparib, prodotti a livello nazionale, non hanno subito aggiornamenti recenti delle loro indicazioni. Il fluzoparib è approvato per la terapia di mantenimento nel carcinoma ovarico PSR, ed entrambi gli inibitori per il trattamento di terza linea e oltre sono entrati nella copertura sanitaria, con le mutazioni gBRCA come biomarcatore richiesto per entrambe le terapie di ultima linea[4]. Hengrui Medicine ha presentato domanda per l'indicazione di terapia di mantenimento di prima linea all'ANMP il 23 agosto 2023[20].

L'inibitore di PARP veliparib, spesso citato nelle linee guida NCCN ed ESMO, è stato valutato nello studio VELIA (NCT02470585). Lo studio ha valutato l'efficacia di veliparib in combinazione con carboplatino/paclitaxel per la chemioterapia di prima linea e la successiva monoterapia per la terapia di mantenimento di prima linea, con un totale di 1140 pazienti inclusi nei gruppi randomizzati. Nella coorte BRCAm, la sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) è stata di 34,7 mesi rispetto a 22 mesi (HR=0,44, p＜0,001), nella coorte HRD di 31,9 mesi rispetto a 20,5 mesi (HR=0,57, p＜0,001) e nella coorte ITT di 23,5 mesi rispetto a 17,3 mesi (HR=0,68, p＜0,001). I dati sulla sopravvivenza globale (OS) sono ancora immaturi[21]. Ad oggi, veliparib non ha ancora ricevuto l'approvazione dell'FDA o dell'EMA.

Riassunto

La tabella seguente riassume le indicazioni degli inibitori di PARP nel carcinoma ovarico fino ad oggi

SpaceGen fornisce test di mutazione del gene BRCA1/2, test di mutazione del gene 12 del cancro ovarico, test del gene 70 del cancro ovarico + MSI e test del deficit di riparazione della ricombinazione omologa (HRD) e altri progetti per servire le pazienti con cancro ovarico con esigenze diverse, suggerendo l'efficacia degli inibitori PARP.

Riferimenti

[1] Linee guida per l'applicazione clinica degli inibitori di PARP nel tumore ovarico

[2] Database del sito ufficiale della FDA

[3] N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2391-2402.

[4] Catalogo dei farmaci dell'assicurazione medica nazionale di base, dell'assicurazione contro gli infortuni sul lavoro e dell'assicurazione di maternità (2022)

[5] Linee guida NCCN per la diagnosi e il trattamento del tumore ovarico, delle tube di Falloppio e del tumore peritoneale primario 2023 v2

[6] J Clin Oncol. 2022 Dec 1;40(34):3952-3964.

[7] Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):833-848.

[8] Database del sito ufficiale dell'EMA

[9] N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.

[10] Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61.

[11] Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1579-1589.

[12] Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1949-1961.

[13] J Clin Oncol. 2022 Nov 20;40(33):3878-3881.

[14] Database del sito ufficiale di Clinical Trials

[15] Ann Oncol. 2023;34(1):124-125.

[16] Lancet Oncol. 2021 maggio;22(5):620-631.

[17] Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1579-1589.

[18] Annali di Oncologia (2022) 33 (suppl_7): S235-S282.

[19] AstraZeneca: Lettera agli operatori sanitari. 2022.

[20] Sito ufficiale del Centro per la valutazione dei farmaci dell'Amministrazione statale dei farmaci

[21] N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2403-2415.