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Esplorazione della classificazione molecolare del carcinoma endometriale per l'immunoterapia nelle pazienti in fase avanzata.

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Esplorazione della classificazione molecolare del carcinoma endometriale per l'immunoterapia nelle pazienti in fase avanzata.

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01

Sfondo

Nell'ultimo decennio, un progresso significativo nella diagnosi e nel trattamento del tumore dell'endometrio è stato lo sviluppo di un sistema di classificazione molecolare. Le caratteristiche molecolari contribuiscono a comprendere il rischio di recidiva e gli esiti della sopravvivenza. L'uso di metodi di rilevamento molecolare classifica il tumore dell'endometrio in quattro categorie molecolari distinte: Tipo ultramutato POLE (POLEmut), tipo instabilità dei microsatelliti o mismatch repair-deficient (MSI-H o MMRd), tipo a profilo molecolare non specifico (NSMP) e tipo anormale p53 (p53abn). Ogni categoria corrisponde a una prognosi diversa, con POLEmut che generalmente ha la prognosi migliore, p53abn che ha la prognosi più sfavorevole e le altre due categorie che hanno prognosi intermedie. La classificazione molecolare è stata incorporata nelle linee guida cliniche (NCCN, CSCO, ecc.) e nella più recente stadiazione FIGO. I metodi di rilevamento della classificazione molecolare includono NGS (tipizzazione completa), immunoistochimica (proteina MMR, proteina p53), sequenziamento Sanger (mutazioni hotspot POLE) e analisi dei frammenti (MSI). Indipendentemente dal metodo utilizzato per il rilevamento, ciascuno di essi presenta vantaggi unici.

Processo di rilevamento della classificazione molecolare del tumore dell'endometrio[1]

Proporzione e caratteristiche prognostiche delle pazienti con diversi sottogruppi

Sia MMR che MSI sono biomarcatori per prevedere l'efficacia dell'immunoterapia. Pertanto, le linee guida NCCN raccomandano l'uso di inibitori del checkpoint immunitario a singolo agente per il cancro endometriale ricorrente con deficit di mismatch repair (MMRd). Tuttavia, l'efficacia dell'immunoterapia come agente singolo per il carcinoma endometriale MMRd non è "notevole", con un tasso medio di risposta globale (ORR) pari solo al 45%.

Sintesi dei dati provenienti da diversi studi

02

Cancro dell'endometrio avanzato e recidivante trattamento di prima linea nuova ricerca

Quest'anno all'ESMO, gli studi GY018 e RUBY hanno esplorato nuovi approcci terapeutici per la terapia di prima linea nel carcinoma endometriale avanzato o ricorrente. I due studi avevano popolazioni di pazienti leggermente diverse. Lo studio GY018 comprendeva pazienti con carcinoma endometriale misurabile in stadio III/IVA o misurabile/non misurabile in stadio IVB o ricorrente. Lo studio RUBY, invece, ha arruolato pazienti con lesioni misurabili negli stadi IIIA-IIIC1 al momento del trattamento iniziale, nessuna lesione valutabile nel trattamento iniziale per sarcoma tumorale, carcinoma a cellule chiare o istologia mista, e stadi IIC2-IV senza lesioni valutabili o carcinoma endometriale ricorrente.

Nello studio GY018, al momento dell'analisi dei dati, il tempo di follow-up mediano nella coorte dMMR (mismatch repair-deficient) era di 12 mesi. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stato del 74% nel gruppo in monoterapia con pembrolizumab rispetto al 38% nel gruppo placebo. La PFS mediana non è stata raggiunta (NR) nel gruppo pembrolizumab rispetto a 7,6 mesi nel gruppo placebo. La monoterapia con pembrolizumab ha ridotto il rischio di progressione della malattia e di morte del 70% (HR 0,30; 95% CI, 0,19-0,48; P<0,001).

Nella coorte pMMR (mismatch repair-proficient) con un tempo di follow-up mediano di 7,9 mesi, la PFS mediana è stata di 13,1 mesi rispetto agli 8,7 mesi dei gruppi pembrolizumab monoterapia e placebo, rispettivamente. La monoterapia con pembrolizumab ha ridotto il rischio di progressione della malattia e di morte del 46% (HR 0,54; 95% CI, 0,41-0,71; P<0,001).

Risultati dello studio GY018[2]

Dal punto di vista della ricerca RUBY, dall'analisi dei dati, nella coda dMMR/MSI-H, il tasso di PFS del gruppo dostarlimab è del 61,4%, mentre il gruppo placebo è del 15,7%. Dostarlimab riduce il rischio di progressione della malattia e di morte dei pazienti del 72% (HR 0,28; 95% CI, 0,16-0,50; P<0,001); i tassi di OS sono 83,3% vs 58,7% e dostarlimab riduce il rischio di morte dei pazienti del 70% (HR 0,30; 95% CI, 0,33-0,70).

Nella coda pMMR, i tassi mediani di PFS per i due gruppi sono 28,4% vs 18,8% e dostarlimab riduce il rischio di progressione della malattia e di morte dei pazienti del 24% (HR 0,76; 95% CI, 0,59-0,98); i tassi di OS sono 67,7% vs 55,1% e dostarlimab riduce il rischio di morte dei pazienti del 27% (HR 0,73; 95% CI, 0,52-1,02).

Risultati dello studio RUBY[3]

Risultati dello studio RUBY[3]

Tuttavia, ci sono ancora incertezze sul fatto che anche i pazienti con altri sottotipi possano beneficiare dell'immunoterapia. Pertanto, lo studio RUBY ha condotto ulteriori analisi anche su pazienti con altri sottotipi. Nella prima parte dello studio RUBY, la classificazione molecolare è stata eseguita sui risultati del sequenziamento dell'intero esoma (WES) di tutti i pazienti arruolati. L'analisi è stata condotta su 400 dei 494 pazienti (400/494). I risultati hanno mostrato che nel sottogruppo con mutazione POLE i pazienti avevano una buona prognosi, senza recidive o decessi, suggerendo che l'osservazione poteva essere presa in considerazione. Nel sottogruppo dMMR/MSI-H, l'immunoterapia ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), riducendo il rischio di recidiva e di morte di circa il 70%. Analogamente, anche nel sottogruppo con mutazione P53 l'immunoterapia ha migliorato significativamente la PFS e la OS. Nel sottogruppo NSMP (profilo molecolare non specifico), l'impatto dell'immunoterapia su PFS e OS non è stato significativo. Pertanto, sulla base dei risultati clinici dello studio RUBY, i pazienti con sottotipi dMMR/MSI-H e mutazione P53 in fase avanzata, ricorrenti e metastatici possono trarre grandi benefici dall'immunoterapia, mentre i benefici per gli altri sottotipi non sono significativi.

PFS secondo la classificazione molecolare[4-5]

OS secondo la classificazione molecolare[4-5]

03

Sintesi

L'immunoterapia sta assumendo un ruolo sempre più importante nel carcinoma endometriale, offrendo numerose opportunità critiche per il trattamento delle pazienti con carcinoma endometriale avanzato. Per le pazienti con tumore dell'endometrio MSI-H/dMMR, l'immunoterapia migliora la precisione del trattamento del tumore dell'endometrio. Per le pazienti affette da tumore dell'endometrio MSS/pMMR, l'immunoterapia, in combinazione con altri trattamenti, garantisce opportunità di cura per un maggior numero di pazienti e apre nuove strade per il trattamento. In futuro, i biomarcatori emergenti, come il TMB, potrebbero offrire maggiori opportunità all'immunoterapia nel tumore dell'endometrio. Con l'esplorazione diffusa dell'immunoterapia, della terapia mirata e di altri approcci per i tumori ginecologici, la tendenza alla precisione e al trattamento individualizzato sta ridisegnando il panorama della diagnosi e del trattamento dei tumori ginecologici. Si prevede che nel prossimo futuro la diagnosi e il trattamento ginecologico continueranno a ottimizzare e migliorare, raggiungendo ulteriori progressi nella diagnosi e nel trattamento del tumore dell'endometrio.

Riferimenti

[1]Linee guida NCCN per la diagnosi e il trattamento del tumore dell'utero 2024.v1

[2]N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2159-2170.

[3]N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2145-2158.

[4]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03981796.

[5]Mirza MR, et al. 2023 ESMO 740MO.

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